EL ESTUDIO WOMEN'S HEALTH INITIATIVE

EL ESTUDIO WOMEN'S HEALTH INITIATIVE

Durante más de tres décadas, desde la introducción en la clínica de los estrógenos sólos o asociados a gestágenos, han sido muchos los debates sobre la conveniencia de la utilización de la terapia hormonal sustitutiva para el tratamiento de los síntomas de la menopausia (sofocos, depresión, etc) y para la prevención a largo plazo de sus complicaciones (osteoporosis, enfermedad cardiovascular, demencia, etc). Mientras que los partidarios de la THS aducían que esta terapia mejora notablemente la calidad, sus detractores señalaban que incrementa de forma inaceptable el riesgo de cáncer de mama, y otros cánceres ginecológicos.

Con objeto de poner en claro esta controversia, en 1991 el Instituto Nacional de la Salud de los EE.UU puso en marcha uno de los programas de investigación más ambicioso jamás realizado con anterioridad: investigar los beneficios y riesgos del uso de estrógenos sólos o combinados con gestágenos en la menopausia en comparación con el placebo. El programa, denominado "Women's Health Initiative" (Programa Hormonal de la Mujer y su Salud, WHI) consiste en un conjunto de estudios clínicos de más de 15 años de duración que implica a más de 161.000 mujeres de una edad comprendida entre 50 y 79 años. El programa tiene tres componentes:

1º Un estudio clínico randomizado que, a su vez, consta de tres partes (*)

· Terapia hormonal de sustitución: su objetivo es determinar el efecto de la terapua hormonal sobre la prevención de las enfermedades coronarias y la osteoporosis y si existe algún riesgo asociado de cáncer de mama. Es un estudio controlado por placebo

· Modificaciones en la dieta: su objetivo es evaluar el efecto de una dieta baja en grasas y con elevado contenido en frutas, verduras y fibra en la prevención del cáncer de mama y colorectal y de la enfermedad coronaria. Las pacientes eligen su dieta habitual o la dieta baja de grasas

· Uso de vitamina D y calcio: el objetivo es determinar si la suplementación de vitamina D y calcio previene la osteoporosis, la fracturas óseas y el cáncer colorectal. Es un estudio controlado por placebo

2º un estudio observatorio que examina las relaciones entre el estilo de vida, la salud y los factores de riesgo y los resultados de algunas enfermedades. Este estudio hace un seguimiento de la historia médica y los hábitos de unas 100.000 mujeres.

3º Un estudio comunitario de prevención con objeto de promover hábitos sobre una dieta mejorada, suplementos nutricionales, tabaquismo, ejercicio y detección precoz de problemas de salud tratables.

Aunque el programa WHI todavía continua, a partir del año 2002 comenzaron a publicarse resultados preliminares sobre varias de las secciones de que consta el programa. En el transcurso de los años, se han producido varias actualizaciones e incluso en junio de 2002, se interrumpió el estudio con estrógenos combinados con gestágenos en la prevención de las enfermedades cardíacas, por haberse demostrado después de 5 años que no producían ningún beneficio sobre las mismas aumentando el riesgo de ictus. De igual forma, y por idéntica razón, en marzo de 2004 se interrumpió el estudio del uso de estrógenos sólos en la prevención de enfermedades cardíacas.

Secciones del Programa WHI

El estudio clínico consta de dos brazos principales:

• Uso de estrógenos sólos en mujeres previamente histerectomizadas
• Uso de estrógenos combinados con gestágenos en mujeres NO histerectomizadas postmenopaúsicas

Adicionalmente, cada uno de estos brazos está subdividido en varios apartados, cada uno de los cuales tiene por objeto comprobar las ventajas o riesgos del uso de estos fármacos en determinados aspectos.

Por el momento, se disponen de resultados sobre los siguientes aspectos:

Estrógenos solos (E)

• Efectos de los estrógenos solos sobre la función cognitiva (Julio de 2004)
• Hallazgos sobre el uso de los estrógenos solos (Julio 2004)

Estrógenos combinados con gestágenos (E + G)

• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre la incidencia de la diabetes en la mujer postmenopaúsica
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre el riesgo de cáncer colorrectal
• Estrógenos combinados con gestágenos y riesgo de enfermedad arterial periférica
• Estrógenos combinados con gestágenos, densidad ósea y riesgo de fracturas
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre los cánceres ginecológicos
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos y riesgo de enfermedad coronaria
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre el cáncer de mama y las mamografías
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre la incidencia de ictus y accidentes cerebrovasculares
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre la función cognitiva (Mayo de 2003)
• Efectos de los estrógenos combinados con gestágenos sobre la calidad de vida en la mujer postmenopaúsica

Riesgos y beneficios del uso de los estrógenos combinados con gestágenos en la mujer postmenopaúsica sana

Estrógenos sólos: Efectos sobre la función cognitiva

La sección del Programa WHI dedicada al estudio de la terapia hormonal sustitutiva y su influencia sobre la función cognifiva se denomina Women's Health Iniciative Memory Study (WHIMS)

El WHI Memory Study (WHIMS) es una sección del estudio clínico global que examinó los efectos de la terapia hormonal sustitutiva sobre la función cognitiva a lo largo del tiempo. Aunque se utilizaron los estrógenos equinos conjugados como terapia hormonal sustitutiva, existe el consenso universal de que los resultados obtenidos son aplicables a cualquier tipo de estrógeno, por cualquier vía de administración.

El WHIMS ha estudiado tanto la función cognitiva normal (capacidades del intelecto como memoria, atención, concentración lenguaje, razonamiento abstracto y cálculo), como el declive cognitivo anormal (deterioro cognitivo moderado y demencia)

En este estudio participaron 1.947 mujeres entre 65 y 79 años, siendo su función cognitiva evaluada una vez al año. Algunas pacientes fueron sometidas a un examen más detallado para determinar si su funciòn congnitiva había declinado anormalmente o había presencia de demencia.

Los resultados del estudio WHIMS mostraron que los estrógenos sólos no protegen a la mujer del declive normal de la función cognitiva en comparación con el placebo. Es más, las mujeres con tratamiento hormonal mostraron un empeoramiento de la función cognitiva, aunque las diferencias fueron pequeñas. El mayor deterioro cognitivo fue observado en las mujeres cuya función era peor al inicio del estudio.

76 mujeres tratadas con estrógenos desarrollaron un deterioro cognitivo moderado en comparación con 58 mujeres en el grupo placebo. Además, de las 47 mujeres que mostraron una probable demencia (considerando como tal un deterioro cognitivo que sin ser un problema médico serio, interfiere con las actividades diarias), 28 fueron del grupo tratado con estrógenos equinos conjugados y 19 con placebo.

Resultados parecidos han sido obtenidos en el brazo del WHI que estudió el deterioro de la función cognitiva en mujeres tratadas con la asociación E + G, de manera que al combinar los datos de ambos estudios resulta:

• a) La terapia hormonal sustitutiva no protege a las mujeres postmenopaúsicas o histerectomizadas del deterioro cognitivo normal.
• b) El terapia hormonal sustitutiva produce una mayor incidencia de deterioro cognitivo anormal o demencia.

Estos resultados se aplican sólo a mujeres de más de 65 años, desconociéndose si son extrapolables a mujeres más jóvenes.

Aunque el estudio WHIMS ha finalizado, muchas de las participantes continúan están bajo observación médica, con objeto de determinar si aumenta el riesgo de demencia después de discontinuar el tratamiento

Estrógenos sólos: resultados globales

Después de casi 7 años de seguimiento, los responsables del programa WIH del NIH llegaron a la conclusión de que contaban con datos suficientes para responder al interrogante principal del estudio, y que no había probabilidad de que la proporción entre los beneficios y riesgos del tratamiento estrógenico con estrógenos equinos conjugados solos, cambiara más. En marzo de 2004, decidieron suspender el estudio, pidiendo a todas las participantes de cesaran de tomar la medicación.

En total, participaron 10.730 pacientes de edades comprendidas entre 50 y 79 años, todas ellas previamente histerectomizadas, que fueron asignadas de forma aleatoria a un grupo tratado con 0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados o placebo. El objetivo principal era determinar los efectos del tratatamiento sobre la incidencia de enfermedad coronaria (infarto de miocardio no fatal o muerte por infarto), así como el riesgo de cáncer de mama invasivo. Además, también se analizarían los efectos del tratamiento sobre otras enfermedades como el ictus, la embolia pulmonar, el cáncer colorectal, la fractura de cadera y la muerte por otras causas.

En febrero de 2004, el NHI decidió terminar prematuramente el estudio después de 6.8 años de seguimiento, al estimar que la proporción de riesgo (Hazard ratio) para la terapia hormonal frente al placebo en los distintos parámetros examinados era la siguiente (se incluyen los límites de confianza para el 95%)(*)

• Enfermedad coronaria : 0.91 (0.75-1.12) con 376 casos
• Cáncer de mama: 0.77 (0.59 - 1.01)
• Ictus: 1.39 (1.10 - 1.77) con 276 casos
• Embolia pulmonar: 1.34 (0.87-2.06) con 85 casos
• Cáncer colorectal: 1.08 (0.75-1.55) con 119 casos
• Fractura de cadera: 0.61 (0.41-0.91) con 102 casos

Combinando los resultados por categorías:

• Total de enfermedades cardiovasculares 1.12 (1.01-1.24);
• Total de cáncer, 0.93 (0.81-1.07);
• Total fracturas, 0.70 (0.63-0.79);
• Mortalidad total: 1.04 (0.88-1.22)
• Indice global: 1.01 (0.91-1.12).

En otras palabras, las únicas condiciones en las que hay una diferencia significativa son los ictus, en los que el tratamiento estrogénico aumenta el riesgo en 12 casos adicionales por cada 10.000 personas/año y las fracturas de cadera en las que el tratamiento estrogénico reduce el riesgo en 6 personas por cada 10.000 personas/año.(*) El pequeño aumento en el número de embolias pulmonares y la pequeña reducción en el número de casos de cáncer de mama está siendo evaluados, pero en cualquier no influirán de forma decisiva en las recomendaciones finales del INH

La conclusión final es que no terapia hormonal sustitutiva con estrógenos sólos en las mujeres histerectomizadas no tiene ningún valor en la prevención a largo plazo de las enfermedades coronarias, cáncer de mama, o embolias pulmonares. Los responsables del programa WHI por lo tanto, no recomiendan los estrógenos sólos en la prevención de enfermedades crónicas en la menopausia.

Estrógenos combinados con gestágenos (E+G): incidencia de diabetes en mujeres post-menopaúsicas

Dado el gran número de mujeres que desarrollan diabetes en la postmenopausia, los responsables del Programa WHI se plantearon investigar si la administración a largo plazo de estrógenos combinados con gestágenos, afectaba a la incidencia de esta enfermedad. Para ello, cada 6 meses, todas las participantes del programa WHI fueron interrogadas acerca del uso de insulina o de antidiabéticos orales para controlar una posible hiperglucemia.

El tratamiento hormonal sustitutivo de las mujeres que participaron en este estudio consistió en la combinación de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados + 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona. Esta combinación fué elegida por los responsables del programa WHI por ser la medicación más prescrita en los EE.UU para el tratamiento de los síntomas post-menopaúsicos.

Los resultados de estos interrogatorios han puesto de manifiesto que unas pocas mujeres menos tratadas con la combinación estrógenos con gestágenos desarrollaron diabetes en comparación con las tratadas con placebo. Después de 5.6 años, 277 mujeres de 8.014 con terapìa hormonal desarrollaron diabetes (3.5%) frente a 324 de 7.627 tratadas con placebo (4.2%)

De esta manera, los responsables del WHI llegan a las siguientes conclusiones:

• La administración de estrógenos combinados con gestágenos reduce el riesgo de desarrollar diabetes en un 21% en comparación con el placebo. En otras palabras, por cada 10.000 mujeres bajo terapia hormonal, 15 mujeres menos desarrollarán diabetes que en caso de ser tratadas con placebo.
• Después de un año de tratamiento, los E+G reducen ligeramente los niveles de glucosa e insulina en sangre, lo cual es probablemente la razón por la cual el número de diabetes es menor en este grupo
• Aunque los E+G reducen ligeramente el peso corporal y la circunferencia de la cintura en las mujeres después de un año, este factor no tiene ninguna influencia sobre el desarrollo o no de diabetes

Aunque la diabetes es un importante problema en las mujeres post-menopáusicas, los investigadores del programa WHI no creen que la pequeña reducción en la probabilidad de padecer esta enfermedad si las mujeres son tratadas con terapia hormonal de sustitución compense los riesgos de padecer cáncer de mama, enfermedades coronarias, embolias o ictus. Sin embargo, como el tratamiento hormonal afecta ligeramente a los niveles de glucosa e insulina, y en consecuencia al desarrollo de diabetes, estos aspectos deberán ser considerados en futuros estudios.

La conclusión final del NHI es que la administración de estrógenos + gestágeno SOLO se recomienda para el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia

Estrógenos combinados con gestágenos (E+G): efectos sobre el desarrollo de cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es el cáncer no ginecológico más estudiado ya que, en los países desarrollados constituye la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer no fumadora. Ya en 1991, Vecchia y Franceschi pusieron de manifiesto que no existía una relación clara entre este tipo de cáncer y el uso de anticonceptivos orales y la terapia hormonal sustitutiva. Más aún, de entre los estudios existentes parecía deducirse que la terapia hormonal de sustitución reducía el riesgo de cáncer colorrectal.

Por este motivo, los responsables del programa WHI decidieron incluir el cáncer colorrectal como una de las cuestiones a dilucidar. En el estudio participaron 16.608 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 79 años que fueron asignadas de forma aleatoria a un tratamiento con estrógenos combinados con un gestágeno (0.625 mg de estrógenos equinos conjugados + 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona por día) o a placebo. El objetivo del estudio eran determinar la incidencia, tipo y estadios de cáncer colorrectal determinados en ciego.

Después de 5.6 años, en el grupo tratado con terapia hormonal de sustitución (8.506 mujeres) hubo 43 casos de cáncer colorrectal invasivo, frente a 72 en las mujeres tratadas con placebo (8.102 mujeres). La proporción del riesgo (hazard ratio) fué del 0.56 (con un intervalo de confianza para el 95% entre el 0.38 y 0.81). En otras palabras, por cada 10.000 mujeres bajo terapia hormonal de sustitución, 6 menos tienen la probabilidad de padecer un cáncer colorrectal en un año

Las características histológicas y los estadios de los cánceres fueron similares para ambos grupos, aunque en las mujeres tratadas con hormonas, el número de nodos linfáticos positivos fué mayor e, igualmente los cánceres estaban en un estadio más avanzado que en las mujeres tratadas con placebo. En las mujeres tratadas con terapia hormonal, las mujeres con hemorragias vaginales mostraron una mayor incidencia de cáncer colorrectal que las mujeres que no mostraban dichas hemorragias

Los investigadores del programa WHI concluyen que la terapia hormonal de sustitución está ciertamente asociada a un menor número de cánceres colorectales. Sin embargo cuando estos ocurren, se diagnostican en un estadio más avanzado que en el caso del placebo

Estrógenos combinados con gestágenos (E+G): efectos sobre el desarrollo de cáncer de mama

Se han publicado numerosos estudios sobre la influencia de la terapia hormonal sustitutiva y el cáncer de mama, así como una serie de meta-análisis y revisiones, la mayoría de los cuales muestran que el riesgo relativo de padecer cáncer de mama es algo mayor en las mujeres tratadas (*)

Estrógenos combinados con gestágenos (E+G): efectos sobre la función cognitiva

La sección del Programa WHI dedicada al estudio de la terapia hormonal sustitutiva y su influencia sobre la función cognifiva se denomina Women's Health Iniciative Memory Study (WHIMS)

El WHI Memory Study (WHIMS) es una sección del estudio clínico global que examinó los efectos de la terapia hormonal sustitutiva sobre la función cognitiva a lo largo del tiempo, siendo una de ellas la que ha estudiado los efectos de la estrógenos combinados a gestágenos. En julio de 2002, el estudio del programa WHI dedicado a la investigación de los efectos de la combinación fué interrumpido debido a haberse detectado algunos riesgos en las mujeres tratadas con la medicación, riesgos que no eran compensados por los modestos beneficios sobre la prevención de la osteoprosis.

El objetivo del WHIMS en la sección que estudiaba la combinación E+G era evaluar sus efectos sobre la incidencia de demencia y deterioro cognitivo moderado en comparación con placebo. En este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, participaron 4.532 mujeres menopaúsicas libres de demencia, de una edad superior a los 65 años. Las pecientes recibieron un comprimido diario con 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (n = 2.229) o placebo (n = 2.303)

Durante el estudio, se examinaron tanto la función cognitiva normal (capacidades del intelecto como memoria, atención, concentración lenguaje, razonamiento abstracto y cálculo), como el declive cognitivo anormal (deterioro cognitivo moderado y demencia).

La duración del tratamiento desde el momento en el que las pacientes fueron asignadas al programa WHI y el momento en el que se realizó la prueba de Mini-Mental Modificado por última vez fué de 4.05 ± 1.19 años. En ambos grupos, con el tiempo, se observó un aumento de la puntuación del Mini-mental, siendo este aumento algo mayor en las mujeres bajo el tratamiento hormonal, aunque las diferencias no fueron significativas.

En total, se detectaron 61 casos de probable demencia, de los cuales 40 mujeres (66%) estaban en el grupo tratado con estrógenos + gestágenos y 21 en el grupo placebo. El riesgo comparativo de desarrollar demencia es del doble (2.05 veces)para las mujeres bajo medicación E+G en comparación con el placebo (con un intervalo de confianza del 95% entre 1.21 y 3.48 veces; 45 casos frente a 22 por 10.000 pacientes. Esto quiere decir que, de cada 10.000/año mujeres tratadas con hormonas o placebo, habrá 23 casos más de demencia en las mujeres con terapia hormonal.

Resultados parecidos serán obtenidos un poco más tarde en el brazo del WHI que ha estudiado el deterioro de la función cognitiva en mujeres tratadas estrógenos solos de manera que al combinar los datos de ambos estudios resulta:

• a) La terapia hormonal sustitutiva no protege a las mujeres postmenopaúsicas o histerectomizadas del deterioro cognitivo normal.
• b) El terapia hormonal sustitutiva produce una mayor incidencia de deterioro cognitivo anormal o demencia.
• c) La terapia hormonal sustitutiva con estrógenos combinados con gestágenos, duplica el riesgo de desarrollar demencia

Estos resultados se aplican sólo a mujeres de más de 65 años, desconociéndose si son extrapolables a mujeres más jóvenes.

Aunque el estudio WHIMS ha finalizado, muchas de las participantes continúan están bajo observación médica, con objeto de determinar si aumenta el riesgo de demencia después de discontinuar el tratamiento