Evaluation de biomarcadores para el diagnóstico de endometriosis
Fertility and Sterility
Volume 95, Issue 4, 15 March 2011, Pages 1338-1343.e3
Objetivo
Para probar la hipótesis de que las proteínas y péptidos específicos se expresan diferencialmente en el endometrio eutópico de las mujeres con y sin enodmetyriosis y en determinadas fases de la enfermedad (mínima, leve, moderada o severa) durante la fase secretora.
Diseño
Los pacientes con endometriosis se compararon con los controles.
Marco
hospital de la Universidad.
Paciente (s)
Un total de 29 pacientes durante la fase secretora fueron seleccionados para este estudio sobre la base de la fase del ciclo y la presencia o ausencia de endometriosis
Intervención (s)
LA endometriosis fue confirmado por laparoscopia e histológicamente en 19 pacientes con la revisión de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva etapas (9 mínima y leve moderada grave y 10), y la presencia de una pelvis normal fue documentada por laparoscopia en 10 controles.
Principales medidas de resultado (s)
Expresión de proteínas del endometrio fue evaluado con el uso de desorción láser de superficie mejorada / espectrometría de masas de ionización de tiempo de vuelo. La expresión diferencial de los picos de masa de la proteína se analizó con el uso de algoritmos máquina de vectores soporte y los modelos de regresión logística.
Conclusión (s)
desorción láser de superficie mejorada / ionización total del tiempo de vuelo análisis de espectrometría de fase secretora del endometrio en combinación con la bioinformática presenta un panel de prospectiva de posibles biomarcadores con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 100% para el diagnóstico de endometrisis minima y leve.
Palabras clave: endometrio, la proteómica; SELDI-TOF-MS; fase secretora; termendometriosisnext legislatura anterior; máquinas de vectores soporte
sábado, 19 de marzo de 2011
Edad del hombre y reproducción asistida
Edad del hombre y reproducción asistida
Efecto de la edad del hombre en los resultados de las técnicas de reproducción asistida.
La edad paterna no se sabe muy bien el efecto que puede tener sobre el embarazo pero sí se ha observado que está relacionada con una disminución en el volumen de eyaculado, menor movilidad espermática y mayor número de espermatozoides con morfología anormal.
La edad materna y la paterna están relacionadas por lo que los aportes de ambos gametos son difíciles de separar. Entre los pocos estudios previos que han evaluado la edad paterna utilizando el modelo de donación de óvulos, los resultados son contradictorios. Para este estudio, se ha tratado de evaluar las aportaciones independientes de cada miembro de la pareja en los resultados o tasas de embarazo en ciclos de donación de óvulos.
En este estudio, no se observa una asociación estadísticamente significativa entre la probabilidad de nacidos vivos y los ciclos de los donantes. Cuando el número de ciclo de tratamiento y la edad de la mujer receptora se han tenido en cuenta, la edad masculina no tenía asociación significativa con los resultados del embarazo.
Brian W. Whitcomb a , Renee Turzanski-Fortner a , Kevin S. Richter b , Simon Kipersztok b , Robert J. Stillman b , Michael J. Levy b and Eric D. Levens c .
a Division of Biostatistics and Epidemiology, University of Massachusetts, School of Public Health and Health Sciences, Amherst, Massachusetts.
b Shady Grove Reproductive Science Center, Rockville, Maryland.
c Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Bethesda, Maryland
INTRODUCCIÓN
Se sabe que el efecto de la edad de las mujeres a la hora de conseguir embarazo es muy importante pero, sin embargo, el efecto de la edad de los varones es menos conocido.
El aumento de la edad materna se ha vinculado con una disminución en el número de ovocitos recuperados tras un tratamiento de estimulación ovárica y una disminución de su calidad. En cuanto a la edad paterna, no se sabe muy bien el efecto que puede tener sobre el embarazo, pero sí se ha observado que está relacionada con una disminución en el volumen de eyaculado, menor movilidad espermática y mayor número de espermatozoides con morfología anormal.
En el caso de que la edad materna sea el factor de esterilidad, la donación de óvulos puede ser la solución a dicho problema. Sin embargo, a pesar de que la calidad ovocitaria sea mejor, existe una relación adversa entre la edad de la mujer y el embarazo, ya que el envejecimiento ovárico y uterino pueden afectar al entorno del embrión y afectar, por tanto, al embarazo.
Además, la edad materna y la paterna están relacionadas por lo que los aportes de ambos gametos son difíciles de separar. Entre los pocos estudios previos que han evaluado, la edad paterna utilizando el modelo de donación de óvulos, los resultados son contradictorios. Para este estudio, se ha tratado de estudiar las aportaciones independientes de cada miembro de la pareja en los resultados o tasas de embarazo en ciclos de donación de óvulos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Población de estudio
En este estudio se incluyen donantes de ovocitos con edades entre 21-33 años y un índice de masa corporal de 28 Kg/m2. A éstas, se les realizó una historia médica completa en la que se incluían enfermedades infecciosas trasmisibles y enfermedades genéticas para la detección de las cuales, se realizó una historia de tres generaciones. Se les realizó, también, una evaluación psicológica y ginecológica. A todas ellas se les hizo, además, un análisis en el que se analizó la fibrosis quística y una evaluación endocrina en el tercer día del ciclo en la que se analizaron los niveles de E2, FSH, LH y TSH.
Las receptoras de ovocitos se sometieron a un protocolo de sustitución hormonal utilizando una combinación de estrógenos y progesterona. Para ello, se aplican dosis crecientes de estrógenos durante 2 semanas. La transferencia embrionaria se realizó cuando el endometrio tenía un grosor de 8 mm. A las receptoras mayores de 40 años, se les realizó una mamografía y para las mayores de 45 años un electrocardiograma y una analítica de sangre para determinar el nivel de glucosa basal.
Se realizó ICSI en aquellos casos en los que la concentración total era menor a 10 Millones/ml y/o con menos del 4% de formas normales.
Evaluación de los resultados
Las variables analizadas fueron: la tasa de implantación, el embarazo clínico y la tasa de aborto clínico y espontáneo.
Para determinar el embarazo clínico, se observaron los niveles de HCG en suero y se realizó una ecografía de gestación a las 6-7 semanas para determinar la presencia de saco gestacional. La tasa de implantación se determinó relacionando el número de sacos gestacionales y el número de embriones transferidos.
RESULTADOS
Se analizaron un total de 1083 primeros ciclos en los que se analizaron varios parámetros. Entre ellos se observó que el aumento de la edad paterna se asociaba con una disminución significativa en la motilidad del semen y el volumen; sin embargo, no había ninguna asociación significativa entre la edad paterna y la concentración espermática.
No se observó relación entre la edad paterna con el número de ovocitos recuperados, tasa de fertilización, tasa de congelación embrionaria y tasa de embarazo y niño sano en casa. El aumento de la edad paterna se relacionó con el número de embriones transferidos y con la utilización de ICSI como técnica, probablemente debido a la disminución de la movilidad espermática.
Se estudió, además, si los parámetros evaluados variaban dependiendo del número de ciclos realizados. Se observó así que las características del semen no varían significativamente según el número de ciclos. Sin embargo, el número de embriones transferidos (P <0,05)>
El porcentaje de nacidos vivos disminuyó a medida que se realizaban mas ciclo desde el 58,5% de los tratamientos de primer ciclo hasta el 42,9% en el tercer ciclo. El riesgo de aborto espontáneo fue menor en el primer ciclo (8,7%) y más alto cuando se realizaba un tercer ciclo (10,2%).
El éxito global de las técnicas en relación a la edad de las mujeres osciló entre el 66% para las mujeres menores de 35 años y el 57% para las mujeres de más de 45 años. Para los hombres menores de 35 años, el éxito se redujo de 66%, para los que se asociaron con las mujeres menores de 35 años, al 45% para los hombres mayores de 45 años asociados con mujeres mayores de 45 años.
DISCUSIÓN
Según los datos del estudio, el aumento de la edad masculina se asocia con la infertilidad, así como con una disminución de la motilidad del semen y el volumen. Usando el modelo de donación de óvulos, algunos investigadores sugieren que el aumento de la edad paterna está asociado a un empeoramiento de los resultados mientras que otros sugieren que no hay asociación.
En este estudio, se han ajustado la edad de la pareja femenina a la edad del varón, observando que existe una disminución del volumen del semen y de la motilidad con el aumento de edad. Los datos muestran que existe una evidencia limitada entre la asociación de la edad paterna y el número de niños nacidos vivos. Esto sugieren que los efectos de la edad masculina pueden haber sido afectados por el número de ciclos de tratamiento y/o edad por la edad de la pareja receptora.
Por tanto, si existe algún tipo de influencia de la edad del varón en las técnicas de reproducción asistida, ésta parece ser escasa. Además, es importante destacar la importancia de la correlación entre la edad de la mujer y el hombre a la hora de evaluar la tasa de éxito de las técnicas.
FSH y aneuploidías
FSH y aneuploidías
Domingo, 6 de febrero de 2011, Teresa Rubio Asensio
Altas dosis de hormona FSH aumentan las aneuploidías en ovocitos humanos madurados in vitro.
El objetivo del análisis es estudiar el efecto de la FSH sobre el riesgo de aneuploidías en ovocitos humanos madurados in vitro (IVM). Se analizan pacientes sometidos a ICSI (microinyección intracitoplasmática de espermatozoides) por un factor masculino. Se hicieron 5 grupos de ovocitos inmaduros para IVM según la concentración de FSH (0, 5.5, 22, 100 y 2,000 ng/mL).
Fueron examinados los cromosomas 13, 16, 18, 21 y 22 por hibridación in situ fluorescente (FISH) de los ovocitos seleccionados. Se evaluó la tasa de aneuploidías, la tasa de visualización y la morfología del huso meiótico. Las tasas de aneuploidías fueron 26,7%, 23,3%, 36,75%, 46,67% y 63,3% en los cinco grupos de FSH, respectivamente. Hubo una tasa de aneuploidía significativamente mayor en los ovocitos madurados con 2,000 ng/ml. No hubo diferencias en la morfología del huso entre los grupos de 2,000 y 5.5 ng/ml de FSH.
En conclusión, la alta concentración de FSH en el medio de maduración in vitro aumentó significativamente el error de la primera división meiótica, obteniendo más ovocitos aneuploídes.
Yan-Wen Xu, M.D., Ph.D., Yue-Ting Peng, M.D., Bin Wang, M.D., Yan-Hong Zeng, B.Sc.,Guang-Lun Zhuang, M.D., and Can-Quan Zhou, M.D.
Reproductive Medical Center, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, People’s Republic of China
Las aneuploidías son las anomalías cromosómicas más comunes, su frecuencia de aparición aumenta con la edad materna. Se cree que los altos niveles de gonadotropinas, tanto endógenos como exógenos, pueden ser una de las causas de aparición.
En la maduración in vitro (IVM) se añade rutinariamente FSH al medio de cultivo. Existen evidencias que demuestran que esa FSH puede afectar a los cromosomas y dañar la calidad de los embriones. La tasa de aneuploidías en ovocitos humanos oscila entre 23% – 56%.
Estudiaremos si la FSH incrementa la tasa de aneuploidías y si esta tasa es dosis-dependiente, para ello se estudiará la morfología y la configuración cromosómica del huso meiótico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizaron 86 microinyecciones de las cuales se recogieron 252 ovocitos inmaduros. Todas las pacientes se sometieron a protocolos largos de estimulación con gonadotropinas. Se excluyeron aquellas pacientes con más 40 años, con más de 3 ciclos fallidos y con menos de 2 ovocitos inmaduros.
Después de observar el complejo cúmulo-ovocito bajo el microscopio y seleccionar los ovocitos inmaduros, éstos se cultivaron en medio para su maduración añadiendo diferentes dosis de FSH (Gonal-F). Se establecieron 5 grupos según dosis: 0, 5.5, 22, 100, 2,000 ng/mL.
Una vez maduros los ovocitos se biopsiaron los cuerpos polares (PBs) e inmediatamente después se visualizó el huso meiótico bajo un microscopio polarizado. Se analizaron 5 cromosomas por FISH (Hibridación in situ fluorescente).
En los ovocitos madurados con 5.5 y 2,000 ng/mL de FSH se tiñó la cromatina y la tubulina. Se evaluó la configuración normal y anormal del huso meiótico con un microscopio de barrido confocal por láser, sin obtener diferencias en entre los 2 grupos.
RESULTADOS
Se maduraron un total de 171 ovocitos, de 172 vesículas germinales y 80 metafase I. No hubo diferencias significativas en aneuploidías entre ovocitos VG y MI (34,5% vs 42,4%), sin embargo sí se observo un incremento de aneuploidías, dosis-dependiente, con el aumento de la concentración de FSH, de 26,7% en el grupo con 0 de FSH a un 63,3% en el grupo con 2,000ng/mL. (23,3% para 5.5ng/mL, 36,7% para 22ng/mL y 46,7% para 100ng/mL).
La tasa global de visualización del huso fue 52,0% (89/171) de los ovocitos visualizados se obtuvo resultado de FISH en 78. La tasa de visualización en ovocitos aneuploides fue 53,8% (29/59) y en ovocitos normales fue 49,2% (49/91).
DISCUSIÓN
En modelos animales existen evidencias que apoyan la hipótesis de que los niveles altos de FSH es una de las causas de aneuploidías. En ratones, se ha visto que la FSH induce anomalías cromosómicas en IVM de manera dosis-dependiente.
Los resultados del estudio muestran un aumento de aneuploidías con la concentración de FSH elevada, sobre todo en el grupo de mayor concentración (2,000ng/mL-63,3%).
Todavía no se ha podido establecer exactamente cómo la FSH induce esas aneuploidías. Puede ser debido a que el ovocito es muy susceptible en la primera meiosis y el ambiente en el que está ejerce mucha influencia sobre él. También puede ser debido al efecto de la FSH sobre los microtúbulos.
Roberts muestra en su estudio que la FSH no afecta robustamente a la morfología del huso, pero sí se observa que los cromosomas están más dispersos y desalineados en ovocitos cultivados con 2,000ng/mL.
Hay que hacer atención en el uso de gonadotropinas en las técnicas de reproducción, ya que las altas concentraciones de FSH juegan un papel muy importante en la tasa de aneuploidías de los ovocitos madurados in vitro.
Fuente: Fertility and Sterility, vol. 95, nº. 1, pp. 99-104, 2011
Anomalías citogenéticas y reproducción asistida
Anomalías citogenéticas y reproducción asistida
Riesgo de anomalías citogenéticas al final del primer trimestre en embarazos conseguidos mediante reproducción asistida.
El objetivo de este estudio es determinar si los embarazos conseguidos mediante reproducción asistida tienen un mayor riesgo de presentar anomalías citogenéticas al final del primer trimestre en comparación con los embarazos concebidos espontáneamente.
Se realizó el diagnóstico citogenético mediante muestras de vellosidades coriónicas (CVS) de 1.606 embarazos espontáneos y 559 embarazos de reproducción asistida.
No se encontraron diferencias en cuanto a anomalías citogenéticas en embarazos concebidos espontáneamente y concebidos mediante TRA (7% vs 5,4%), ni tampoco en cuanto a la invasividad del tratamiento, 4,7% en el grupo in vivo vs 5,8% en el grupo de in vitro.
Así pues los tratamientos de fertilidad no incrementan el riesgo de anomalías citogenéticas en el feto.
Deirdre A. Conway, M.D., a,b Satin S. Patel, M.D., a Jennifer Liem, D.O., a Kenneth J. Fan, B.S., a Ray Jalian, B.S., a, John Williams, III, M.D., a,b and Margareta D. Pisarska, M.D.
a Department of Obstetrics and Gynecology, Cedars-Sinai Medical Center and
b Department of Obstetrics and Gynecology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, California
Según datos del CDC (Centers for Disease Control) en EE.UU, el 12% de la población en edad fértil tiene problemas de fertilidad. Como resultado ha habido un incremento del uso de las técnicas de reproducción asistida (TRA), en 2007 nacieron sólo en América 57.564 niños (>1%) gracias a estas técnicas que incluyen estimulación ovárica con citrato de clomifeno o gonadotropinas, inseminación artificial y fertilización in vitro.
Los tratamientos de fertilidad se han asociado a diferentes complicaciones en el embarazo como preeclampsia, placenta previa, desprendimiento de placenta, crecimiento intrauterino restringido y se han asociado también con defectos congénitos y anormalidades cromosómicas. Su explicación podría implicar errores epigenéticos o incluso problemas genéticos resultantes del tratamiento de la infertilidad.
Los estudios realizados sobre el tema son contradictorios, algunos encuentran asociación entre las anomalías genéticas y los tratamientos de reproducción y otros no la encuentran.
Otro factor importante a determinar es si las anomalías citogenéticas que puede presentar un niño se deben al tratamiento de reproducción o bien a la propia pareja estéril.
Se intentará determinar el riesgo de anomalías citogenéticas en embarazo espontáneo y por TRA mediante el diagnóstico de las vellosidades coriónicas (CVS) y además, se comparará el riesgo de anomalías en embarazos según la técnica utilizada. Hiperestimulación ovárica controlada con o sin inseminación artificial, “grupo fertilización in vivo” y mediante fertilización in vitro (FIV), “grupo in vitro”.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo donde se evalúan todas las mujeres que acuden a nuestro centro con embarazo único desde 2000 a 2004, se realiza CVS por un experimentado perinatólogo entre la semana 9 y la 12 de gestación. Las muestras se obtuvieron mediante vía transvaginal o transabdominal dependiendo del caso y después se realizó el análisis citogenético.
Se clasificaron las anomalías cromosómicas según el tipo de defecto: trisomías autosómicas, mosaicos autosómicos, inversiones, trisomías gonosómicas, mosaicos gonosómicos, translocaciones y monosomías.
Se hicieron 2 grupos, uno de embarazos concebidos espontáneamente (n=1.606) y otro con embarazos concebidos mediante tratamiento (n=555), éste se dividió a su vez en dos. Grupo “fertilización in vivo” (n=233), pacientes con estimulación ovárica controlada con o sin inseminación artificial y grupo de “fertilización in vitro” (n=326), pacientes de FIV con o sin ICSI.
Se calculó para cada grupo la edad materna y el porcentaje de anomalías fetales citogenéticas.
RESULTADOS
Se comparó la edad gestacional de los 2 grupos, siendo la edad materna 39,0 para el grupo de concepción espontánea y 39,4 para el de concepción por tratamiento, esta diferencia, aunque es pequeña, es estadísticamente significativa (P=0.01). No hubo diferencias entre los grupos “in vivo” e “in vitro” (39,4 y 39,5).
Cuando se comparó la incidencia de anomalías citogenéticas entre los 2 grupos, el grupo de concepción espontánea tuvo una incidencia del 7% (112/1.606) y el grupo de concepción por tratamiento un 5,4% (30/559). Entre los grupos in vivo e in vitro la incidencia fue 4,7% (11/233) y 5,8% (19/326), respectivamente. No hubo significación estadística.
Tampoco se encontraron diferencias respecto al tipo de anomalía citogenética entre los grupos. El tipo más común encontrado fueron las trisomías autosómicas (50-60%), seguido de los mosaicismos autonómicos. Se encontraron pocas inversiones, translocaciones, monosomías, trisomías y mosaicos gonosómicos.
DISCUSIÓN
Al comparar ambos grupos, concepción espontánea y tratamiento de fertilidad, no se encontraron diferencias en el índice de anomalías citogenéticas, tampoco se encontraron al comparar los grupos in vivo e in vitro. Respecto al tipo de anomalía citogenética no hubo diferencias entre los diferentes grupos.
Los resultados muestran que los tratamientos de fertilidad no incrementan el riesgo de anomalías citogenéticas en el feto al final del primer trimestre, ni la predisposición a tener ningún tipo específico de anomalía.
Aunque se ha demostrado que las TRA son seguras respecto a la incidencia de defectos en el nacimiento, algunos estudios sugieren que las aneuploidías embrionarias tempranas y los mosaicismos pueden estar relacionados con la estimulación ovárica en la FIV. Sin embargo, estos estudios fueron subóptimos por las limitaciones metodológicas del análisis genético.
Hansen realizó un estudio con muestras de vellosidades coriónicas en embarazos espontáneos y en embarazos por TRA, donde encontraron un mayor riesgo de anomalías cromosómicas en las parejas que concibieron por TRA. Esto se puede explicar a que la edad materna del grupo que se sometió a TRA era significativamente mayor a la del grupo que concibió espontáneamente.
Nuestras conclusiones han sido corroboradas por un gran estudio multicéntrico prospectivo de Shevell que no ha encontrado una mayor incidencia de anomalías cromosómicas en fetos de mujeres que se someten a TRA.
Los resultados muestran que la manipulación in vitro, en comparación con la manipulación in vivo, tampoco supone un mayor riesgo de anomalías citogenéticas. Las limitaciones de tamaño de la Shevell nos impiden comparar la incidencia de anomalías citogenéticas entre los embarazos concebidos mediante FIV convencional y FIV con ICSI.
Aunque se ha mostrado que las parejas que conciben a través de TRA poseen el mismo riesgo de tener un embarazo citogenéticamente anormal, los médicos deben seguir ofreciendo la detección de aneuploidías y las pruebas diagnósticas no invasivas a todas las parejas, independientemente del modo de la concepción.
Fuente: Fertility and Sterility, vol. 95, nº. 2, pp. 503-506, 2011
ADN del semen y calidad del ovocito
ADN del semen y calidad del ovocito
Domingo, 13 de marzo de 2011, Mireia Poveda García
Los efectos de la fragmentación del ADN del semen dependen de la calidad del ovocito.
En este estudio se ha analizado el efecto de la fragmentación de ADN espermático en los resultados reproductivos. Para ello, se han analizado 210 sémenes cuyas parejas se someten a ciclos de FIV-ICSI, tanto utilizando semen en fresco o congelado y ovocitos propios o de donante.
Con ello, se ha observado que la tasa de fragmentación del ADN no se ve alterada con la congelación del semen de forma significativa y que estos niveles no muestran diferencia después de realizar el swim-up. Con la utilización de ovocitos propios, se vio que si los niveles de fragmentación aumentaban, se observaba una disminución de la probabilidad de embarazo. En el caso de los ovocitos de donante, esta disminución fue menor pero no significativa.
Esto demuestra que el efecto de la fragmentación del ADN espermático no depende ni del origen del semen, ni del proceso de fertilización utilizado y que sus efectos pueden ser disminuidos por la capacidad reparadora de los ovocitos.
Marcos Meseguer a, Rebeca Santiso b, Nicolas Garrido a, Sandra García-Herrero a, Jose Remohí a, Jose Luis Fernandez b, c
a IVI, Universidad de Valencia, Valencia
b Sección de Genética y Unidad de Investigación, Hospital ‘‘Teresa Herrera,’’ Complejo Hospitalario Universitario A Coruña.
c Centro Oncológico de Galicia.
INTRODUCCIÓN
Se ha visto que la fragmentación del ADN espermático es un marcador de la calidad del semen y puede predecir el éxito de la fertilización ya que la integridad del ADN del gameto masculino es esencial para que se obtenga un embarazo exitoso.
La fragmentación del ADN del espermatozoide se produce como consecuencia de roturas no reparadas producidas durante el proceso de remodelación de la cromatina; también se ha visto que el estrés oxidativo puede inducir a elevar la fragmentación del ADN. Además, después de la eyaculación, la fragmentación del ADN va cambiando y se puede alterar por el manejo y procesamiento de la muestra.
Se sabe que el daño en el ADN espermático puede afectar a la fertilidad masculina disminuyendo la tasa de fertilización y es por ello, por lo que la determinación del nivel de fragmentación del ADN de los espermatozoides puede ser de mucho interés sobre todo en parejas con bajas tasas de fertilización, implantación o mala calidad embrionaria. Es por este motivo, por lo que se ha observado que la tasa de embarazo disminuye cuando el porcentaje de espermatozoides fragmentados es superior al 30%.
Sin embargo, para que la calidad embrionaria sea la adecuada y se consigan altas tasas de implantación es necesario, además de la integridad en el material genético del espermatozoide, la calidad ovocitaria. Por eso, la donación de ovocitos es una herramienta útil para poder estudiar la calidad del semen ya que reduce o minimiza los efectos de la infertilidad femenina, pudiendo así evaluar el efecto de la fragmentación del ADN en el proceso reproductivo. En este sentido, la ausencia de relación entre los niveles de fragmentación del ADN espermático y la tasa de embarazo puede ser explicado por la capacidad del ovocito a reparar los daños en la integridad del ADN del espermatozoide.
En este estudio, se ha cuantificado el efecto de la fragmentación del ADN espermático de muestras utilizadas para FIV-ICSI, tanto congeladas o utilizadas en fresco, en ciclos propios y en ciclos de donación de ovocitos.
MATERIAL Y MÉTODOS
En este estudio se ha evaluado un total de 210 parejas sometidas a FIV-ICSI. Los criterios de inclusión para el estudio fueron: pareja femenina con edades comprendidas entre los 30 a los 45 años, sometidas a un primer ciclo de FIV y con un Índice de Masa Corporal inferior a 30Kg/m2. La transferencia embrionaria de los ciclos estudiados se realizó siempre a las 72 horas tras la recuperación ovocitaria. Del estudio se excluyeron a aquellas mujeres con algún tipo de patología uterina, disfunciones endocrinas, abortos recurrentes y oligospermias severas.
Para evaluar el nivel de fragmentación del ADN espermático se utilizó el Kit comercial Halosperm. A las muestras de semen, tanto las utilizadas en fresco como las congeladas, se les realizaron el test de fragmentación antes y después de ser capacitadas mediante swim-up.
Se analizaron un total de 182 ciclos de ICSI y 28 ciclos en los que se realizó FIV. De ellos, en 112 se utilizaron ovocitos de donante y en 98 ovocitos de la propia paciente. En todos ellos, el embarazo clínico fue confirmado por presencia de saco gestacional con latido a las 7 semanas de embarazo. Se consideró aborto involuntario cuando el embarazo no llegó a la semana 22.
RESULTADOS
La edad media de los hombres incluidos en el estudio fue de 37,78 años y de las mujeres de 37,85. Los factores de infertilidad más frecuentes fueron en un 36,2% de los casos por mala calidad ovocitaria, edad materna avanzada en un 33,1%, insuficiencia ovárica prematura en un 10,6%, obstrucción tubárica en un 5%, baja respuesta ovárica en un 4,4% de los casos y factor masculino severo en un 3,1%.
En cuanto a los niveles de fragmentación del ADN espermático, se observó que la capacitación del semen por el método de swim-up reducía los niveles de espermatozoides con ADN fragmentado en el eyaculado. Esta mejora fue más significativa en las muestras de semen utilizadas en fresco que en las muestras congeladas y descongeladas. Por todo esto, se evaluó el efecto de la fragmentación del ADN espermático sobre los resultados reproductivos obtenidos si se utilizaban ovocitos propios o de donante.
Resultados con ovocitos propios.
En estos ciclos se observó que, en primer lugar, la tasa de embarazo no variaba si el semen utilizado era fresco o congelado. Tampoco existía variación significativa en los niveles de fragmentación antes y después del swim-up. Las tasas de embarazo no se vieron afectadas si se realizaba FIV o ICSI. Además, se observó que el proceso de fertilización, bien FIV o ICSI, no modificó los niveles de fragmentación
Con los resultados obtenidos, se relacionó los efectos de la fragmentación antes y después de la capacitación. En este caso, no se tuvo en cuenta ni si el semen era congelado ni si se había realizado FIV o ICSI. Con ello, se observó que por cada 10% de incremento de los niveles de fragmentación del ADN espermático, la probabilidad de no quedar embarazada aumentaba.
Resultados con ovocitos de donante
Al igual que con los ovocitos propios, en el caso de la tasa de embarazo no se veía variación significativa si se utilizaba semen en fresco o congelado. No se observó tampoco variación en el nivel de fragmentación de ADN espermático, antes y después del Swim-up. Ni una variación significativa en las tasas de embarazo tras realizar FIV o ICSI y los niveles de fragmentación no variaron tras realizar una u otra técnica.
Con los resultados obtenidos no se pudo determinar que en el caso de óvulos de donante, los niveles de fragmentación de ADN afectaran a la probabilidad de embarazo.
DISCUSIÓN
Los conocimientos en el campo de la mutagénesis han demostrado que, cuando el daño en el ADN es extenso, algunas lesiones son imposibles de reparar. La tasa de embarazo disminuye considerablemente cuando el ADN espermático está muy dañado ya que el ovocito es incapaz de reparar este daño. Además, se ha visto que la capacidad de reparación del ADN espermático está en función de la calidad del ovocito y por tanto, depende de la edad de la paciente, el entorno ovárico y del nivel de fecundidad.
En este estudio se ha analizado si el hecho de utilizar ovocitos de donante mejoraba la tasa de embarazo, en el caso de que los niveles de fragmentación del ADN fueran elevados, frente a utilizar ovocitos propios. Con ello se ha observado que el efecto de la fragmentación de ADN no depende del procedimiento utilizado para la fertilización y que estos niveles no afectan de manera significativa a la capacidad de fertilización del semen.
Además, muestra que el proceso de congelación-descongelación no afecta directamente a la integridad del ADN pero aumenta la susceptibilidad del ADN que puede ser dañado durante el proceso de preparación del semen para ser utilizado en las técnicas de reproducción asistida.
Por otra parte, se ve que la calidad de los ovocitos condiciona los niveles de fragmentación ya que no se detectó ningún problema en el caso de mujeres en edad fértil con ovocitos de buena calidad y es por ello, por lo que, a pesar de que la fragmentación del ADN influye negativamente en las tasa de embarazo, este problema también depende de la capacidad del ovocito de reparar este daño.
Por tanto, el efecto de la fragmentación del ADN espermático sobre la fertilidad tiene un efecto mixto ya que la capacidad de estos espermatozoides de producir embriones de adecuada calidad depende en gran medida de la capacidad reparadora del ovocito.
Fuente: Fertility and Sterility, vol. 95, nº 1, pp. 124-128, 2011
Progesterona en fase lútea
Progesterona en fase lútea
Domingo, 6 de marzo de 2011, Teresa Rubio Asensio
Progesterona en la fase lútea incrementa la tasa de recién nacido después de transferencias de embriones congelados.
Estudio prospectivo randomizado realizado a 435 mujeres, cuyo objetivo es ver si el suplemento con progesterona tiene un efecto beneficioso en la tasa de recién nacido después de las transferencias de embriones congelados en ciclos naturales.
Las pacientes en estudio se administraron progesterona vaginal 400 mg dos veces al día desde el día de la transferencia, las pacientes control no tomaron progesterona. Se evaluó la tasa de recién nacido vivo, la tasa de embarazo bioquímico y embarazo clínico y la tasa de aborto espontáneo.
Los resultados mostraron que la tasa de recién nacido vivo es significativamente mayor en el grupo que se puso progesterona vaginal como soporte de la fase lútea comparado con las que no recibieron progesterona. Las demás tasas evaluadas no mostraron diferencias.
Kerstin Bjuresten, B.S.,a Britt-Marie Landgren, M.D., Ph.D., a Outi Hovatta, M.D., Ph.D., a and Anneli Stavreus-Evers, Ph.D. b
a Department of Clinical Science, Intervention and Technology, Karolinska Institutet, Stockholm;
b Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Uppsala, Sweden
Las trasferencias de un sólo embrión se han convertido en uno de los procedimientos estándar con el objetivo de evitar los embarazos múltiples en fecundación in vitro. Datos recientes muestran que transferir un único embrión y criopreservar el resto, mejora la tasa acumulativa de recién nacido y disminuye la tasa de embarazo múltiple.
La transferencia de embriones congelados en ciclo natural es la elección preferida para mujeres con ciclos ovulatorios normales, ya que los protocolos de estimulación ovárica comprometen la receptividad del endometrio.
La progesterona es fundamental para el desarrollo del endometrio y la implantación del embrión, bajos niveles circulantes de esta hormona pueden provocar abortos. En mujeres con fertilidad probada, la producción de progesterona es suficiente como soporte del endometrio y para facilitar la implantación. En mujeres estériles donde se transfieren los embriones en su ciclo natural es recomendable suplementar el ciclo con progesterona.
Varios autores como Orvieto han mostrado los beneficios de suplementar el endometrio con progesterona después de realizar una criotransferencia en ciclos artificiales.
MATERIAL Y MÉTODOS
Un total de 435 mujeres participaron en este estudio prospectivo, aleatorio y controlado. Se incluyeron mujeres con esterilidad de origen desconocido, esterilidad por factor tubárico y esterilidad por factor masculino.
Se hicieron 2 grupos, el grupo de estudio que tomó progesterona vaginal micronizada, 400 mg dos veces al día desde la noche de la transferencia (n=219) y el grupo control que no recibió ningún tipo de suplemento hormonal (n=216).
Se realizó una ecografía vaginal a todas las mujeres entre el día 10 y el 14 del ciclo. Se realizan medidas del folículo dominante y cuando éste ha alcanzado un diámetro de 16mm, la mujer comienza a realizarse pruebas de orina para detectar el pico de LH. Se utilizan las pruebas de ovulación digital de Clearblue (Suiza). Tres días después del pico de LH, se descongelan los embriones para realizar la transferencia.
Se transfirieron sólo embriones de grado A (todas las blastómeras intactas) o grado B (entre 50-100% de blastómeras intactas), aquellos embriones de mala calidad no fueron transferidos.
La medida realizada para confirmar embarazo fue la medición de la concentración de hormona gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero. Se evaluó la tasa de aborto temprano, tasa de embarazo clínico, tasa de aborto espontáneo y tasa de recién nacido vivo.
RESULTADOS
De las 435 mujeres que participaron, se excluyeron 42 mujeres, 34 que no querían participar y el resto por diferentes motivos como disfunción ovárica, donación de ovocitos, cáncer, etc. La edad media del grupo de estudio con progesterona fue de 35 años y del grupo control fue 34 años.
La tasa de recién nacido fue significativamente mayor en el grupo de estudio que en el grupo control, 30% frente al 20%. En el resto de tasas, aborto temprano, embarazo clínico y aborto espontáneo no hubo diferencias significativas.
DISCUSIÓN
Este estudio muestra que la tasa de recién nacido en mujeres que suplementan con progesterona su ciclo natural es mayor que en mujeres que no toman ningún suplemento hormonal. La progesterona es esencial, no sólo para el desarrollo del endometrio, también posiblemente para del desarrollo del embrión a través de la regulación del sistema inmune.
Para el éxito de la implantación embrionaria, el endometrio debe ser de buena calidad. Se sabe que la estimulación ovárica altera la expresión de genes en el endometrio pero no se conoce si hay diferencia en la expresión de genes en los ciclos naturales comparado con los ciclos artificiales.
El aumento de progesterona durante la fase lútea, en lugar de un nivel específico, determina la receptividad del endometrio.
La administración de progesterona se realizó mediante vía vaginal, ya que de forma oral es rápidamente metabolizada. Vaginalmente, la progesterona aumenta su concentración en suero a un pico máximo después de 8 horas tras su administración, después cae gradualmente durante las siguientes 8 horas, por eso se administra 2 veces al día.
En otros estudios ya se había demostrado que la tasa de implantación es mayor en los ciclos naturales que en los artificiales pero no se habían demostrado las diferencias en la tasa de recién nacido vivo.
Las mujeres del estudio presentaron una función ovulatoria normal, demostrada mediante exploraciones ecográficas.
El numero de embriones de grado A y B transferidos fue similar en los dos grupos, igual que la técnica realizada (FIV O ICSI).
Se puede concluir con el estudio que la influencia de la progesterona en el endometrio y en el proceso de implantación puede explicar la tasa aumentada de recién nacidos.
El suplemento de progesterona como apoyo de la fase lútea en mujeres sometidas a transferencias de embriones congelados en los ciclos naturales es beneficioso.
Fuente: Fertility and Sterility, vol. 95, nº 2, pp.534-537, 2011
Fitz-Hugh-Curtis Syndrome
del articulo Fitz-Hugh-Curtis Syndrome: a diagnosis to consider in women with right upper quadrant pain
Cleveland Clinic Journal Of Medicine vol 71 nº3 March 2004
Cleveland Clinic Journal Of Medicine vol 71 nº3 March 2004
El síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (perihepatitis asociada a enfermedad pélvica inflamatoria EPI) supone un reto diagnostico para el clínico, especialmente cuando predomina el cuadro de dolor en hipocondrio derecho, simulando patología de vesícula biliar. Este articulo revisa la etiología, patogénesis, diagnostico y tratamiento de este síndrome.
PERSPECTIVA HISTORICA
-Asociación con Gonorrea: El Sdme se describió por primera vez en 1920 por Stajano que observo adherencias entre la cápsula hepática y la pared abdominal anterior en pacientes con enfermedad gonocócica y dolor en hipocondrio derecho. En 1930 Thomas Fitz-Hugh y Arthur Curtis describieron el síndrome y establecieron la conexión entre el dolor en hipocondrio derecho tras EPI y las adherencias en "cuerda de violín" que se hallaban en mujeres con evidencia de enfermedad pélvica previa. Curtis describió múltiples casos de esas adherencias en pacientes con enfermedad gonocócica y observo que no se encontraban en otras causas de peritonitis, sugiriendo que se trataba de un mismo síndrome. Fitz-Hugh sugirió que la causa era Neisseria Gonorrhoeae al hallar diplococos gram negativos en muestras de la cápsula de pacientes con el síndrome. Desde entonces el diagnostico de Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis ha sido clinico basado en la historia clínica, examen físico y cultivos positivos. Según ha sido mas conocido, ha comenzado a ser más frecuentemente diagnosticado durante la exploración quirúrgica. La laparoscopia además de permitir diagnosticar el síndrome, permite la lisis de las adherencias cuando sea necesario para mejorar los síntomas.
-Clamydia: Durante muchos años se pensó en Neisseria como agente causante único. En 1978 Muller-Schoop demostro evidencia serologica de infección aguda por Chamydia Trachomatis en 9 de 11 pacientes con peritonitis, 6 de las cuales también tenian perihepatitis, desde entonces se han publicado otros estudios similares. Clamydia también se ha encontrado en cultivos de cervix, trompas y en algunos casos en cápsula hepática de pacientes con perihepatitis. La mayoría de expertos creen que la Clamydia es responsable con más frecuenia que Neisseria, esto explica los casos con cultikvo negativo descrito antes de conocer la infección por Clamydia.
¿QUE FRECUENCIA TIENE?
La estimación de la incidencia depende del criterio diagnóstico utilizado ya que pacientes asintomaticas a veces presentan adherencias perihepáticas claras mientras que otras con EPI y dolor en hipocondrio derecho no tienen evidencia laparoscópica de perihepatitis.
Utilizando solo criterios clínicos, Semchyshyn halló perihepatitis en el 12% de las pacientes con EPI. Utilizando criterios laparoscópicos, Onsrud hallo tasas similares, 13,8%, en este último estudio el 37% de las pacientes con evidencia laparoscópica de perihepatitis no presentaban síntomas en hipocondrio derecho. La incidencia de perihepatitis era mayor en las sometidas a inserción de DIU en las 6 semanas previas. Otros estudios publicados hallaron tasas inferiores de Fitz-Hugh-Curtis
En contraste Litt hallo evidencia clínica de perihepatitis en el 27% de adolescentes con salpingitis. La alta tasa en adolescentes puede ser explicada por la anatomía del aparato genital de las adolescentes, lo que favorece la progresión de cervicitis a EPI y probablemente a Fitz-Hugh-Curtis
PATOGENESIS
La patogenesis es poco conocida, habiéndose propuesto varios mecanismos:
1-Infección directa del Higado: es la teoría propuesta tradicionalmente pensando que los microorganismos tienen la capacidad de migrar desde las trompas hasta el hígado por las gotieras paracolicas. Hay un estudio de Holm-Nielsen que avala esta teoría según el cual el fluido peritoneal circula preferentemente desde pelvis hasta diafragma donde se reabsorbe predominantemente en el lado derecho. Aunque esta via puede suceder en algunos casos, varios factores sugieren que debe existir una vía alternativa ya que las bacterias raramente se aíslan de la superficie hepática y porque si las bacterias viajasen a traves del peritoneo, deberíamos ver inflamacion o signos de infección en las estructuras entre pelvis e higado, pero esto casi nunca aparece.
2-Diseminación hematogena: esta teoría se desarrolla a raiz de un articulo en el que hablaba de lesiones focales en el hígado de una paciente con síndrome Fitz-Hugh-Curtis. De cualquier forma no hay evidencia que avale esta teoría.
3-Diseminación linfática: es posible que una bacteria disemine desde pelvis hasta el hígado a través del sistema linfático y podria explicar por que la mayoría de pacientes no muestran signos de infección intraabdominal o de diseminación hematógena. El problema es que la mayoría del drenaje del aparato reproductivo es retroperitoneal, sin evidencia anatómica que relacione los sintemas linfaticos pelvicos e infradiafragmatico.
4-Respuesta inmune exagerada: Diversos estudios han demostrado niveles mas aumentados de anticuerpos anticlamydia sericos IgG en pacientes con salpingitis y perihepatitis que en pacientes con salpingitis solamente. Hay evidencia de que diferentes factores del huesped pueden afectar a la respuesta inflamatoria a C Trachomatis. Ciertos factores del microorganismo también tienen importancia en la respuesta del huesped centrandose los estudios en la proteina Chamydia 60-kd heat shock (Chsp60). Money hallo niveles elevados de anticuerpos a Chsp60 en el 67% de pacientes con Fitz-Hugh-Curtis, mientras que solo los hallo en el 28% de las pacientes del grupo solo salpingitis. Los autores concluyen que el antigeno Chsp60 influye sobre la respuesta inflamatoria del paciente
DIAGNOSTICO
El diagnostico suele ser difícil ya que los síntomas y los hallazgos físicos pueden simular otras enfermedades. Habitualmente se confunde con colecistitis aguda, especialmente en los casos en los que predomina el dolor en hipocondrio derecho sobre los síntomas pélvicos. El diagnostico definitivo de perihepatitis se realiza por visualizacion directa por laparoscopia o laparotomía
Sintomas:
Los síntomas de EPI aguda o subaguda estan casi siempre presentes. El componente de perihepatitis habitualmente se presenta como dolor pleuritico localizado en hipocondrio derecho por debajo de la parrilla costal. El dolor puede irradiarse hacia el hombro derecho y puede acompañarse de nausea, vomito, hipo, fiebre, sudoración nocturna y dolor de cabeza. El movimiento habitualmente exacerba el dolor
El dolor en hipocondrio derecho puede aparecer dias despues del pelvico o acontecer ambos a la vez. Raramente se presenta como síntoma sin dolor pélvico acompañante. El dolor se debe a las adherencias entre la capsula hepatica y la pared abdominal. Se han descrito algunos casos de dolor en hipocondrio izquierdo debido a periesplenitis
Hallazgos físicos:
En el examen físico las pacientes tienen dolor de moderado a severo en hipocondrio derecho con defensa en algunos casos. Un sonido como de fricción puede oirse por el margen costal anterior que Fitz-Hugh definió como "sonido de nieve" (new Snow). El examen pelvico bimanual puede demostrar leucorrea vaginal, dolor a la movilización cervical o dolor anexial, esos hallazgos sugieren EPI
Identificacion del patogeno:
El patogeno habitualmente se aisla de tomas cervicales. Hay varios test para Clamydia y N. Gonorrhoeae. Los cultivos aun son ampliamente utilizados, pero los test de amplificacion genetica (LCR) y los de amplificación de acido nucleico son altamente sensibles y especificos. Se pueden realizar en muestras vaginales urinarias y cervicales. Su principal limitación es el precio.
Estudios radiologicos:
Son especialmente útiles para descartar otras posibles causas. La Rx abdominal y de torax pueden excluir neumonía o neumoperitoneo, La ecografía es el estudio de imagen de eleccion para evaluar el higado y la vesicula y puede excluir colecistitis, colelitiasis y otras causas de dolor en hipocondrio derecho. Ademas es util para valorar abscesos anexiales u otros hallazgos compatibles con EPI. En el TAC un aumento del refuerzo de la cápsula hepática puede orientar al diagnostico
Test de laboratorio
Son solo parcialmente útiles en este síndrome, los niveles de enzimas hepaticas son normales o ligeramente aumentados, lo que sirve para descartar hepatitis. Litt y Cohen describieron una alta tasa de elevacion inespecífica de las transaminasas en pacientes con Fitz-Hugh-Curtis. Las alteraciones enzimaticas responden a la terapia antibiótica sugiriendo que la inflamación perihepatica es la responsable de las alteraciones enzimaticas si existen. Igualmente se aprecia aumento de VSG. Los globulos blancos pueden estar normales o aumentados.
Exploración quirurgica
Esta contemplada solo si los síntomas no se resuelven con tratamiento medico. La laparoscopia puede ayudar a confirmar el diagnostico de Fitz-Hugh-Curtis en pacientes con EPI así como excluir otras causas
Consejo y pruebas posteriores. El diagnostico de Fitz-Hugh-Curtis ofrece una oportunidad para dar recomendaciones sobre sexo seguro y deben realizarse pruebas encaminadas a descartar otras enfermedades de transmisión sexual incluyendo HIV
PERSPECTIVA HISTORICA
-Asociación con Gonorrea: El Sdme se describió por primera vez en 1920 por Stajano que observo adherencias entre la cápsula hepática y la pared abdominal anterior en pacientes con enfermedad gonocócica y dolor en hipocondrio derecho. En 1930 Thomas Fitz-Hugh y Arthur Curtis describieron el síndrome y establecieron la conexión entre el dolor en hipocondrio derecho tras EPI y las adherencias en "cuerda de violín" que se hallaban en mujeres con evidencia de enfermedad pélvica previa. Curtis describió múltiples casos de esas adherencias en pacientes con enfermedad gonocócica y observo que no se encontraban en otras causas de peritonitis, sugiriendo que se trataba de un mismo síndrome. Fitz-Hugh sugirió que la causa era Neisseria Gonorrhoeae al hallar diplococos gram negativos en muestras de la cápsula de pacientes con el síndrome. Desde entonces el diagnostico de Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis ha sido clinico basado en la historia clínica, examen físico y cultivos positivos. Según ha sido mas conocido, ha comenzado a ser más frecuentemente diagnosticado durante la exploración quirúrgica. La laparoscopia además de permitir diagnosticar el síndrome, permite la lisis de las adherencias cuando sea necesario para mejorar los síntomas.
-Clamydia: Durante muchos años se pensó en Neisseria como agente causante único. En 1978 Muller-Schoop demostro evidencia serologica de infección aguda por Chamydia Trachomatis en 9 de 11 pacientes con peritonitis, 6 de las cuales también tenian perihepatitis, desde entonces se han publicado otros estudios similares. Clamydia también se ha encontrado en cultivos de cervix, trompas y en algunos casos en cápsula hepática de pacientes con perihepatitis. La mayoría de expertos creen que la Clamydia es responsable con más frecuenia que Neisseria, esto explica los casos con cultikvo negativo descrito antes de conocer la infección por Clamydia.
¿QUE FRECUENCIA TIENE?
La estimación de la incidencia depende del criterio diagnóstico utilizado ya que pacientes asintomaticas a veces presentan adherencias perihepáticas claras mientras que otras con EPI y dolor en hipocondrio derecho no tienen evidencia laparoscópica de perihepatitis.
Utilizando solo criterios clínicos, Semchyshyn halló perihepatitis en el 12% de las pacientes con EPI. Utilizando criterios laparoscópicos, Onsrud hallo tasas similares, 13,8%, en este último estudio el 37% de las pacientes con evidencia laparoscópica de perihepatitis no presentaban síntomas en hipocondrio derecho. La incidencia de perihepatitis era mayor en las sometidas a inserción de DIU en las 6 semanas previas. Otros estudios publicados hallaron tasas inferiores de Fitz-Hugh-Curtis
En contraste Litt hallo evidencia clínica de perihepatitis en el 27% de adolescentes con salpingitis. La alta tasa en adolescentes puede ser explicada por la anatomía del aparato genital de las adolescentes, lo que favorece la progresión de cervicitis a EPI y probablemente a Fitz-Hugh-Curtis
PATOGENESIS
La patogenesis es poco conocida, habiéndose propuesto varios mecanismos:
1-Infección directa del Higado: es la teoría propuesta tradicionalmente pensando que los microorganismos tienen la capacidad de migrar desde las trompas hasta el hígado por las gotieras paracolicas. Hay un estudio de Holm-Nielsen que avala esta teoría según el cual el fluido peritoneal circula preferentemente desde pelvis hasta diafragma donde se reabsorbe predominantemente en el lado derecho. Aunque esta via puede suceder en algunos casos, varios factores sugieren que debe existir una vía alternativa ya que las bacterias raramente se aíslan de la superficie hepática y porque si las bacterias viajasen a traves del peritoneo, deberíamos ver inflamacion o signos de infección en las estructuras entre pelvis e higado, pero esto casi nunca aparece.
2-Diseminación hematogena: esta teoría se desarrolla a raiz de un articulo en el que hablaba de lesiones focales en el hígado de una paciente con síndrome Fitz-Hugh-Curtis. De cualquier forma no hay evidencia que avale esta teoría.
3-Diseminación linfática: es posible que una bacteria disemine desde pelvis hasta el hígado a través del sistema linfático y podria explicar por que la mayoría de pacientes no muestran signos de infección intraabdominal o de diseminación hematógena. El problema es que la mayoría del drenaje del aparato reproductivo es retroperitoneal, sin evidencia anatómica que relacione los sintemas linfaticos pelvicos e infradiafragmatico.
4-Respuesta inmune exagerada: Diversos estudios han demostrado niveles mas aumentados de anticuerpos anticlamydia sericos IgG en pacientes con salpingitis y perihepatitis que en pacientes con salpingitis solamente. Hay evidencia de que diferentes factores del huesped pueden afectar a la respuesta inflamatoria a C Trachomatis. Ciertos factores del microorganismo también tienen importancia en la respuesta del huesped centrandose los estudios en la proteina Chamydia 60-kd heat shock (Chsp60). Money hallo niveles elevados de anticuerpos a Chsp60 en el 67% de pacientes con Fitz-Hugh-Curtis, mientras que solo los hallo en el 28% de las pacientes del grupo solo salpingitis. Los autores concluyen que el antigeno Chsp60 influye sobre la respuesta inflamatoria del paciente
DIAGNOSTICO
El diagnostico suele ser difícil ya que los síntomas y los hallazgos físicos pueden simular otras enfermedades. Habitualmente se confunde con colecistitis aguda, especialmente en los casos en los que predomina el dolor en hipocondrio derecho sobre los síntomas pélvicos. El diagnostico definitivo de perihepatitis se realiza por visualizacion directa por laparoscopia o laparotomía
Sintomas:
Los síntomas de EPI aguda o subaguda estan casi siempre presentes. El componente de perihepatitis habitualmente se presenta como dolor pleuritico localizado en hipocondrio derecho por debajo de la parrilla costal. El dolor puede irradiarse hacia el hombro derecho y puede acompañarse de nausea, vomito, hipo, fiebre, sudoración nocturna y dolor de cabeza. El movimiento habitualmente exacerba el dolor
El dolor en hipocondrio derecho puede aparecer dias despues del pelvico o acontecer ambos a la vez. Raramente se presenta como síntoma sin dolor pélvico acompañante. El dolor se debe a las adherencias entre la capsula hepatica y la pared abdominal. Se han descrito algunos casos de dolor en hipocondrio izquierdo debido a periesplenitis
Hallazgos físicos:
En el examen físico las pacientes tienen dolor de moderado a severo en hipocondrio derecho con defensa en algunos casos. Un sonido como de fricción puede oirse por el margen costal anterior que Fitz-Hugh definió como "sonido de nieve" (new Snow). El examen pelvico bimanual puede demostrar leucorrea vaginal, dolor a la movilización cervical o dolor anexial, esos hallazgos sugieren EPI
Identificacion del patogeno:
El patogeno habitualmente se aisla de tomas cervicales. Hay varios test para Clamydia y N. Gonorrhoeae. Los cultivos aun son ampliamente utilizados, pero los test de amplificacion genetica (LCR) y los de amplificación de acido nucleico son altamente sensibles y especificos. Se pueden realizar en muestras vaginales urinarias y cervicales. Su principal limitación es el precio.
Estudios radiologicos:
Son especialmente útiles para descartar otras posibles causas. La Rx abdominal y de torax pueden excluir neumonía o neumoperitoneo, La ecografía es el estudio de imagen de eleccion para evaluar el higado y la vesicula y puede excluir colecistitis, colelitiasis y otras causas de dolor en hipocondrio derecho. Ademas es util para valorar abscesos anexiales u otros hallazgos compatibles con EPI. En el TAC un aumento del refuerzo de la cápsula hepática puede orientar al diagnostico
Test de laboratorio
Son solo parcialmente útiles en este síndrome, los niveles de enzimas hepaticas son normales o ligeramente aumentados, lo que sirve para descartar hepatitis. Litt y Cohen describieron una alta tasa de elevacion inespecífica de las transaminasas en pacientes con Fitz-Hugh-Curtis. Las alteraciones enzimaticas responden a la terapia antibiótica sugiriendo que la inflamación perihepatica es la responsable de las alteraciones enzimaticas si existen. Igualmente se aprecia aumento de VSG. Los globulos blancos pueden estar normales o aumentados.
Exploración quirurgica
Esta contemplada solo si los síntomas no se resuelven con tratamiento medico. La laparoscopia puede ayudar a confirmar el diagnostico de Fitz-Hugh-Curtis en pacientes con EPI así como excluir otras causas
Consejo y pruebas posteriores. El diagnostico de Fitz-Hugh-Curtis ofrece una oportunidad para dar recomendaciones sobre sexo seguro y deben realizarse pruebas encaminadas a descartar otras enfermedades de transmisión sexual incluyendo HIV
TRATAMIENTO
El manejo de Fitz-Hugh-Curtis es similar al manejo de la EPI, la mayoría de pacientes pueden ser tratadas de manera ambulatoria aunque se recomienda hospitalización en pacientes:
-Adolescentes (por el alto riesgo de complicaciones)
-Inmunodeficientes
-Candidata potencial al cirugía
-Imposible hacer seguimiento
-Síntomas especialmente severos
-Sin respuesta al tratamiento oral
Los antibioticos utilizados van dirigidos contra los patógenos más frecuentes, en particular N. Gonorrhoeae, C. Trachomatis, bacilos gram negativos y anaerobios. El CDC ha establecido una guia para el tratamiento de EPI. Si el paciente tiene terapia parenteral, debe continuarse 48 horas tras la mejoria de los síntomas y posteriormente pasar a terapia otral hasta cumplir los 14 dias. Los síntomas de perihepatitis se resuelven rápidamente una vez que se instaura el tratamiento adecuado
Las complicaciones a largo plazo son raras y pueden atribuirse mas a la EPI. Estas incluyen dolor, obstrucción intestinal por adherencias en infertilidad. Si el dolor persiste a pesar de un tratamiento adecuado debe aconsejarse laparoscopia para determinar el grado y localización de las adherencias asi como su posible lisis
El manejo de Fitz-Hugh-Curtis es similar al manejo de la EPI, la mayoría de pacientes pueden ser tratadas de manera ambulatoria aunque se recomienda hospitalización en pacientes:
-Adolescentes (por el alto riesgo de complicaciones)
-Inmunodeficientes
-Candidata potencial al cirugía
-Imposible hacer seguimiento
-Síntomas especialmente severos
-Sin respuesta al tratamiento oral
Los antibioticos utilizados van dirigidos contra los patógenos más frecuentes, en particular N. Gonorrhoeae, C. Trachomatis, bacilos gram negativos y anaerobios. El CDC ha establecido una guia para el tratamiento de EPI. Si el paciente tiene terapia parenteral, debe continuarse 48 horas tras la mejoria de los síntomas y posteriormente pasar a terapia otral hasta cumplir los 14 dias. Los síntomas de perihepatitis se resuelven rápidamente una vez que se instaura el tratamiento adecuado
Las complicaciones a largo plazo son raras y pueden atribuirse mas a la EPI. Estas incluyen dolor, obstrucción intestinal por adherencias en infertilidad. Si el dolor persiste a pesar de un tratamiento adecuado debe aconsejarse laparoscopia para determinar el grado y localización de las adherencias asi como su posible lisis
viernes, 18 de marzo de 2011
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
ANTICONCEPCIÓN HORMONAL:
MECANISMO DE ACCIÓN. INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
| MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES |
| INTRODUCCIÓN |
| La anticoncepción hormonal utiliza la acción de las hormonas del sistema reproductivo para impedir el embarazo. Es uno de los sistemas más eficaces desde el punto de vista de resultados (0.5-1 embarazos/año-mujer) y, unido a la ventaja de su reversibilidad, explica la alta difusión de este método. |
| La utilización de hormonas como sistema anticonceptivo se basa en el hecho de poder interferir las comunicaciones normales que sin cronizan un mecanismo tan complejo como es la ovulación, el funcionalismo tubárico, la preparación del endometrio y las modificaciones del moco cervical (1) . |
| Los estudios iniciales datan del primer tercio de siglo, cuando se pudo aislar la progesterona y se estableció que su administración a altas dosis inhibía la ovulación, método prohibitivo por el coste económico que suponía su uso. Sin embar go, el uso inicial de esteroides sexuales, en concreto estrógenos, se estableció para el tratamiento de la dismenorrea, precisamente intentando la inhibición de la ovulación mediante la administración de estilbestrol, sin pensar en anticoncepción. |
| El panorama cambió de forma radical cuando se consiguió la síntesis de los primeros gestágenos activos por vía oral: Noretinodrel y la Noretindrona. El primero de ellos se utilizó en los famosos trabajos de Rock, Pincus y García, a finales de la década de los 50 (2), que demostró por primera vez, su eficacia anticonceptiva. Desde entonces, se ha avanzado extraordinariamente en el desarrollo de nuevos preparados pero la primera modificación importante fue, precisamente, la adición de un estrógeno también activo por vía oral, añadido con la idea de suprimir las metrorragias asociadas al uso de gestágenos únicos, comprobándose que la combinación de ambas moléculas incrementaba la eficacia anticonceptiva. |
| Desde entonces, se han conseguido gestágenos más potentes, con menor acción androgénica y se ha desarrollado una verdadera carrera para la reducción de dosis, tanto del componente estrogénico como el gestagénico, con dosis que se han hecho variables para remedar el ciclo (sistemas bifásicos y trifásicos). Recientemente han aparecido otras sustancias hormonales no esteroideas que también han sido utilizadas en anticoncepción, como los análogos de GnRFl, o las antiprogesteronas. |
| En este apartado se revisa el mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales esteroides, con una referencia final a estos otros tipos hormonales comentados. En conjunto, las acciones anticonceptivas de estos preparados podemos resumirlas de la siguiente forma (3) (figura n° 1): • Inhibición de la ovulación, por inhibición del SNC y consecuente abolición del pico de LH que impide la ovulación. • Asincronía endometrial, con creación de entorno hostil para la implantación. • Alteración de la calidad del moco cervical, que se constituye en obstáculo para el paso de los espermatozoides. • Alteración del transporte tubárico, modelo teórico que no ha sido demostrado en el humano. • Desensibilización del ovario a las gonadotropinas. • Con una filosofía muy distinta, a ellas habría que añadir dos tipos diferentes de actuación, en los que no se pretende evitar la ovulación Como se puede suponer, la inhibición de la ovulación es el efecto anticonceptivo más importante. Sin embargo, no todos los preparados hormonales utilizados poseen todas estas propiedades, hecho que repercute lógicamente en su eficacia.
Como ya se ha comentado, los puntos de impacto de la anticoncepción hormonal son múltiples, hecho que asegura su eficacia (figura n° 2). Se revisan a continuación los distintos niveles: |
| Inhibición de la ovulación |
| Durante el ciclo menstrual, los esteroides sexuales controlan la secreción de gonadotropinas por medio de sus acciones de "feed-back", tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. Así, cabe recordar el "feed-back" negativo ejercido por estradiol sobre FSH, a nivel hipofisario, y de la acción enlentecedora que la progesterona efectúa sobre los pulsos de LH y CnRH durante la fase lútea. Cualquier alteración a este nivel, produce una secreción inadecuada de gonadotropinas que, finalmente, conlleva la anovulación. |
| En el síndrome de los ovarios poliquísticos, por ejemplo, esta posibilidad queda demostrada de forma patente, ya que la introducción de una interferencia en el circuito (la secreción incontrolada de estrógenos), altera los sistemas de retrocontrol y se produce la anovulación típica del cuadro. |
| La administración de dosis altas de progestágenos y/o de estrógenos también alteran el patrón normal de secreción de gonadotropinas, interferencia que induce la anovulación. Específicamente, la administración continuada de estradiol conduce a la anovulación por afectación de los niveles de FSH, mientras que la acción sobre LH es variable, si bien también tiende a la reducción de sus niveles. |
| Sin embargo, no es utilizable en la clínica este esquema debido a los problemas originados por el sangrado irregular. La introducción de los esteroides semisintéticos activos por vía oral, posibilitó su utilización como sistemas anticonceptivos. En primera instancia se desarrollaron métodos secuenciales de administración, en los que se asociaba un gestágeno, los últimos días del ciclo, para provocar una deprivación posterior. Estos métodos han sido abandonados porque se ha demostrado una incidencia mayor de patología endometrial. |
| La administración combinada de estrógenos/progestágenos activos por vía oral, superó la problemática endometrial aumentando la eficacia anticonceptiva final, como consecuencia de la combinación de ambos esteroides. Estos métodos poseen una acción central inhibitoria intensa (4), con valores bajos de FSH, LH, estradiol y progesterona, que indican el "reposo del ovario" conseguido con la medicación. |
| Los resultados positivos iniciales se obtuvieron con administraciones diarias de 100 mcg/ día de etinilestradiol, dosis muy elevada y responsable de muchos de los efectos secundarios observados. Por ello, la experiencia acumulada motivó el estudio de la dosis mínima necesaria para mantener el efecto anticonceptivo y, durante los últimos años, hemos asistido a una reducción progresiva tanto del componente estrogénico como del gestagénico, hasta llegar a la situación actual en la que existen preparados con 20 mcg/día de etinilestradiol que han demostrado su capacidad para inhibir la ovulación, con supresión de los valores de gonadotropinas, astrógenos y progesterona, sin fenómenos de escape y |
| Es evidente que la síntesis de los denominados progestágenos de tercera generación, más potentes que sus antecesores, ha permitido esta evolución favorable del perfil estro-gestagénico, y la aparición de los sistemas trifásicos aportan una dosificación cuidadosamente controlada que remeda las variaciones de un ciclo normal, manteniendo la eficacia anticonceptiva y el nivel bajo de efectos secundarios (6). |
| Otras vías también han demostrado su capacidad para inhibir la ovulación. Así, los preparados combinados mensuales, utilizables por vía intramuscular, que utilizan combinaciones de gestágenos y estrógenos de depósito, inhiben el crecimiento folicular y la ovulación durante el tiempo de permanencia en el organismo. Estos métodos combinados, ya disponibles, han demostrado una eficacia alta con un buen control del ciclo. |
| También los anillos vaginales combinados, a base de etinilestradiol y 3-cetodesogestrel, han demostrado su capacidad para inhibir al ovario, con patrones endometriales parecidos a los observados con el uso de los anticonceptivos orales (7). |
| Los sistemas que utilizan sólo gestágenos también han demostrado su eficacia anticonceptiva, tanto las formas inyectables de larga duración |
| Resulta evidente de los estudios realizados que este efecto final depende de la concentración plasmática del esteroide. Así, la utilización de gestágenos a largo plazo, como en el caso de los implantes subdérmicos de NORPLANT (que libera dosis diarias muy parecidas a las obtenidas con el uso de la minipíldora gestagénica), han evidenciado que se producen metrorragias en un número importante de usuarias, con la presencia de ovulaciones en 1/3 de las usuarias, si bien con fases lúteas inadecuadas y un porcentaje no despreciable de folículos persistentes luteinizados (8). |
| Sin embargo, de los estudios seriados de determinación de ß-HCG se rechaza un efecto abortivo (9). La presencia de metrorragias hace que su perfil de tolerabilidad sea bajo para algunas usuarias, especialmente si se considera la necesidad de la extracción de las cápsulas agotadas subdérmicos. El sistema debe mejorar con la aparición de los sistemas biodegradables liberadores de gestágenos, de menor duración (1 año) pero sin necesidad de la extracción. |
| En resumen, la inhibición de la ovulación se consigue de forma constante con la administración combinada y continuada de estro-gestágenos, si bien con las dosis actuales es posible el desarrollo parcial de los folículos, sin llegar a la ovulación y, por tanto, cierta actividad ovárica que explica el porqué de los niveles estrogénicos más elevados observados en algunas usuarias. La administración de gestágenos solos no tiene una eficacia tan elevada en relación a la inhibición de la ovulación, especialmente cuando se utilizan dosis medias ó bajas (figura n° 3). |
| Un punto interesante lo constituye el fenómeno del escape del SNC y la hipófisis del control del anticonceptivo y del riesgo de fallo del méto do en casos de inicio tardío del ciclo o de olvidos durante la toma. Se ha comprobado que el alargamiento de hasta 3-4 días del intervalo libre hormonal no permite el escape ovulatorio pero sí el crecimiento folicular y el incremento de los valores plasmáticos de estradiol lo que, dado el escaso número de usuarias estudiadas, hace aconsejable respetar el ciclo establecido (10). |
| Con respecto al olvido en la toma de una ó más píldoras, un estudio reciente ha referido lo que ocurrió en un grupo de usuarias a las que se pidió que "olvidasen" la píldora hasta por cuatro días. Se produjo una rotura folicular sin pico de LH ni producción de progesterona en una usuaria del grupo que olvidó por dos días la toma justo al inicio del ciclo. En ningún caso se observó una ovulación normal (11). |
| Acciones sobre el endometrio La acción de los métodos hormonales anticonceptivos sobre el endometrio contribuye de forma importante a la eficacia final, al evitar la Para entender los cambios producidos sobre el tracto genital, especialmente sobre el endometrio, debe tenerse en cuenta que cuanto más potente sea el fármaco administrado, más inhibida se hallará la función ovárica y, por tanto, los cambios endometriales reflejarán la acción del propio fármaco. Por contra, si el sistema elegido permite cierta función ovárica, como puede ocurrir con la minipíldora, entonces los patrones endometriales hallados serán muy heterogéneos y reflejarán la función ovárica permitida. |
| De forma específica, el espectro endometrial varía entre un endometrio proliferativo inicial, con una actividad secretora precoz y acelerada, con cambios pseudodeciduales del estroma, si bien es difícil la correlación entre los niveles plasmáticos de hormonas y la histología endometrial, como se ha comprobado en las usuarias de la minipíldora de noretisterona, que probablemente refleje una reacción directa del endometrio al gestágeno (12). |
| En las primeras fases de utilización del anticonceptivo es frecuente el hallazgo de endometrios con fenómenos de proliferación y maduración irregular que puede conducir a la metrorragia. Por contra, tras largo tiempo de utilización, es posible hallarse con un patrón de atrofia extrema (13) que implica la ausencia de hemorragia por supresión, el denominado ciclo |
| Acciones sobre el cérvix uterino Sin quizás la aparatosidad de las otras acciones, las modificaciones de la fisiología cervical constituyen, también, un mecanismo de acción importante, especialmente cuando se utilizan sistemas que no impliquen la anovulación. Los cambios más importantes consisten en: • aumento de la viscosidad del moco cervical |
| Todo ello constituye una barrera infranqueable para el paso de los espermatozoides. Es curioso constatar que estos cambios ocurren con la mayoría de tipos y preparados hormonales utilizados. Estos cambios ocurren de forma rápida, visibles ya a las 24-48 horas de la utilización (14). |
| Desde un punto de vista histológico, se ha relacionado el uso de anticoncepción hormonal con cambios a nivel de la unión escamocolumnar, cambios que han sido implicados en la aparente relación existente entre el uso de anticoncepción hormonal y la displasia y el adenocarcinoma cervical (15).
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| Se ha comprobado, en el animal de experimentación, que la administración de preparados hormonales, mayormente los gestágenos de depósito, inducen alteraciones en la mucosa tubárica, especialmente la pérdida de cilios, así como alteraciones de la motilidad tubárica, que se han implicado en el mecanismo de acción de estas sustancias, al interferir en el transporte de gametos. Sin embargo, queda por definir su importancia en el humano. |
| Acciones sobre el ovario La morfología ovárica cambia durante el uso de los anticonceptivos orales. Así, se puede apreciar un cambio en su volumen, con desaparición de estructuras funcionantes tales como cuerpos lúteos recientes ó incluso cuerpos albicans. Sin embargo, probablemente estos cambios reflejen la ausencia de estimulación gonadotropínica (16). |
| Intercepción y contragestación La intercepción y la contragestación son dos métodos anticonceptivos clasificados en este grupo pero que difieren claramente en su mecanismo |
| Un tipo especial de utilización de los anticonceptivos orales es su aplicación en la llamada intercepción, es decir, su aplicación con idea de impedir la anidación de un zigoto, en aquellos casos en los que ha tenido lugar una relación sexual no protegida. Debe utilizarse, a ser posible, dentro de las primeras 24, máximo 72, horas y se administran preparados mixtos con etinilestradiol y levonorgestrel, en dos tomas intercaladas, con apreciable éxito. También se ha utiliza do el danazol. Es evidente que cuanto más alejada esté la relación del punto medio del ciclo, mayor será su eficacia. En relación al mecanismo de acción, se ha postulado que la administración intercurrente de los preparados esteroides origina alteraciones tanto a nivel de las gonadotropinas, evitando el pico de LH cuando se administra en el momento apropiado, alterando las condiciones de receptividad del endometrio, efectos que han podido incluso observarse cuando se administran dosis repetidas durante 4 días de gestágenos, en fase folicular (17). |
| La utilización de una molécula específica (RU-486), con efectos antiprogesterona. Su administración antes de la semana 8 induce a un aborto precoz (contragestación). |
| Aunque ha dado buenos resultados, sola o en combinación con otros fármacos, la orientación actual de la mifepristona consiste en su utiliza ción durante el ciclo. Así, se han comprobado los efectos de su administración secuencial junto a un gestágeno, con relativo éxito que, sin embargo, no ha sido suficiente para el inicio de ensayos clínicos a gran escala hsl. Resulta interesante señalar que, en estos estudios, se ha sugerido una acción directa de la mifepristona sobre el ovario.
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| Aunque ya ha quedado patente el gran predi camento que tiene el tratamiento AHO en la actualidad, y que se han mejorado de forma notable las combinaciones de estro-progestágenos utilizados, se han propuesto los análogos de GnRH como alternativa a la anticoncepción hormonal. Como se sabe, los análogos de GnRH son molécu las derivadas del GnRH nativo, con mayor potencia, que tienen la capacidad de inducir un estado de pseudomenopausia por la abolición total de la función ovárica. Se ha argumentado que, dado que no poseen estructura esteroide, pueden utilizarse en pacientes con contraindicación absoluta para la AHO. |
| Sin embargo, su uso para estos fines constituye un motivo de estudio y todavía no se han solventado los inconvenientes derivados de utilización a largo plazo: efectos del hipoestrogenismo mantenido y el coste. Existen intentos actuales de asociación del análogo con dosis bajas de esteroides naturales (la denominada add-back the-rapy) (figura n° 5) para su utilización en pacientes de riesgo para la toma de anticoncepción hormonal y en las que deba evitarse el embarazo. |
| En un estudio reciente (19) se estudiaron los efectos anticonceptivos, a corto plazo, de la administración de buserelina post-parto, una posibilidad atractiva ya que el paso a la leche de estas sustancias no es nocivo para el lactante. Se observaron distintos patrones de crecimiento folicular, sin embarazos, atribuibles a la heterogeneidad de la inhibición hipofisaria alcanzada por esta vía de administración. En un estudio más amplio y a largo plazo (20), se ha estudiado un número considerablemente mayor de ciclos tratados, en mujeres de alto riesgo para anticoncepción hormonal (como por ejemplo, diabetes avanzada, antecedentes tromboembólicos o migraña severa). Se administró buserelina asociada a progesterona natural, de forma secuencial. Aunque se produjeron 4 escasos abandonos por efectos secundarios, la eficacia anticonceptiva fue muy alta. Es evidente que estas formas de anticoncepción deben aplicarse de forma excepcional y cuando se hayan descartado las formas más usuales. |
| INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS INTRODUCCIÓN |
| Se entiende por interacción farmacológica las alteraciones que un fármaco sufre en su farmaco cinética o farmacodinamia, como resultado de la acción de otro fármaco administrado simultánea mente. El resultado de la interacción, normalmente negativo, puede afectar profundamente la acción del fármaco y, en el caso de los anticonceptivos hormonales, a su acción anticonceptiva. Por otra parte, el hecho de la cronicidad de la terapia hormonal aconseja el estudio de las posibles interacciones que pueden provocar sobre la acción de otros fármacos. Se repasan ambos tipos de interacciones (figura nº 6). |
| INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS QUE AFECTAN AL METABOLISMO DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES La administración de ciertos fármacos puede inducir un aumento de la metabolización de los esteroides sexuales, que puede tener implicacio nes importantes (21) ya que se altera un tratamiento crónico que depende, en las formas orales más usadas, de la dosis diaria que, además, se ha reducido de forma espectacular en los últimos preparados, provocando una disminución de su eficacia anticonceptiva. Los mecanismos farmacológicos implicados son varios pero los más importantes son: |
| • Alteraciones provocadas a nivel de la absorción del fármaco, especialmente sensible en el caso de los anticonceptivos por vía oral, como ocurre ocasionalmente tras la administración de antibióticos y la aparición de diarrea, que puede disminuir su biodisponibilidad y no representa una solución el incrementar la dosis administrada, sino que, en estos casos, debe advertirse la toma de medidas anticonceptivas adicionales. Por otro lado, es posible que algunos fármacos aumenten la biodisponibilidad del etinilestradiol, al competir con los sistemas de sulfatación, como es el caso del paracetamol o la Vit. C (22). |
| • Inducción enzimática a nivel hepático, incrementando el metabolismo de los esteroides, observación derivada de la administración a largo plazo de la rifampicina en casos de tuberculosis (23). Representa el tipo de interacción de la mayoría de fármacos que se sabe alteran la eficacia anticonceptiva, como la administración de barbitúricos, anticonvulsivantes y la propia rifampicina. |
| Parecen actuar, de forma específica, induciendo la actividad del citocromo P450 hepático encargado de la hidroxilación en posición 2 del etinilestradiol y favoreciendo, de este modo, su eliminación del organismo a la par que disminuyendo su eficacia anticonceptiva. |
| La interacción depende del tiempo de administración del fármaco puesto que no se produce hasta transcurridas unas dos semanas, que es el tiempo necesario para que se sinteticen las nuevas moléculas de enzima detoxificante (enzimas de oxidación, principalmente). Por ello, si la administración es de corta duración, es improbable la interacción con estos fármacos. Alternativamente, la inducción enzimática puede persistir unas semanas después de retirar el fármaco inductor. |
| • Inhibición enzimática, en este caso pueden potenciarse los efectos anticonceptivos por medio de la inhibición de los sistemas encargados de la eliminación de los esteroides. Por ejemplo, se ha observado que algunos gestágenos inhiben al citocromo P450 IIIA encargado de la oxidación del etinilestradiol. En teoría, el efecto final es positivo ya que aumentaría su efecto pero debe tenerse en cuenta que también pueden incrementarse sus efectos secundarios como la hipertensión o las alteraciones de la coagulación, o bien su hepatotoxicidad, como se ha comentado que puede suceder en las asociaciones de triacetioleandomicina y AHO, en los que la inhibición de su metabolismo conduce a la acumulación del anticonceptivo a nivel hepático (24). |
| INTERACCIONES PROVOCADAS POR LA ANTICONCEPCIÓN HORMONAL |
| De forma contraria, los anticonceptivos hor monales también pueden afectar el metabolismo de otros fármacos. Desde un punto de vista farmacocinético, la interacción se produce cuando se alteran las condiciones de absorción, metabolismo o excreción del fármaco. Por contra, las alteraciones de la farmacodinamia implican fenómenos de antagonismo o sinergia, principalmente, en el caso de los anticonceptivos hormonales. |
| Por su acción hepática importante, la utilización de anticonceptivos hormonales orales interfiere con el metabolismo de algunos fármacos, variando su acción normal sobre el organismo. El mecanismo de interacción más significativo es la inhibición enzimática que provocan los esteroides sexuales, especialmente del sistema del citocromo P450, uno de los sistemas más importantes de detoxificación del organismo. |
| Se ha demostrado de forma clara que el componente estrogénico inhibe la capacidad oxidativa de algunos fármacos (25). Así, la acción inhibitoria sobre la oxidación de las benzodiazepinas explica sus niveles más elevados observados en usuarias de anticoncepción hormonal. |
| Otro mecanismo de interacción ejercido por los AHO consiste en la alteración de las uniones a proteínas de transporte. En efecto, el componente estrogénico es directamente responsable de la elevación de la síntesis de algunas proteínas transportadoras como la SHBG o proteína transportadora de esteroides sexuales, que se une de forma específica al gestágeno pero no al etinilestradiol. Por ello, se ha postulado que, en usuarias de AHO que, además, toman fármacos como los anticonvulsivantes, fármacos que pueden aumentar la unión de los gestágenos a la SHBG, es teóricamente posible un secuestro del componente gestagénico que comprometa, de forma redundante, la acción anticonceptiva. Sin embargo, no se ha demostrado que las moléculas de gestágeno ligadas a SHBG sean inactivas. De forma muy similar, se ha postulado lo mismo con respecto a la proteína transportadora de corticoides (CBG) y a la transportadora de hormonas tiroideas (TBG), proteínas que incrementan sus niveles plasmáticos en presencia de los anticonceptivos hormonales (26). |
| Desde un punto de vista farmacodinámico, las interacciones más relevantes de la administración de anticoncepción hormonal se relacionan con la coagulación. En efecto, se ha observado un sinergismo con los antifibrinolíticos como el ácido aminocaproico y un efecto antagónico(27), como el efecto conocido antivitamina K de estos preparados, con un resultado final de incremento de factores de coagulación que es uno de los mecanismos implicados en la hipercoagulabilidad. |
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