Tumor de Krukenberg bilateral y enfermedad peritoneal
En la actualidad, el concepto de tumor de Krukenberg (TK) se usa para definir a un carcinoma metastásico en ovario secundario a una neoplasia primitiva de otra localización, usualmente digestiva. Supone del 1-2% del total de los tumores ováricos y su origen más habitual es el cáncer gástrico (70%); le siguen en prevalencia los localizados en colon, apéndice y mama, habiéndose descrito de forma excepcional en vesícula y vía biliar, páncreas, intestino delgado, ampolla de Vater, cervix, uraco y vejiga 1 .
Introducción
En la actualidad, el concepto de tumor de Krukenberg (TK) se usa para definir a un carcinoma metastásico en ovario secundario a una neoplasia primitiva de otra localización, usualmente digestiva. Supone del 1-2% del total de los tumores ováricos y su origen más habitual es el cáncer gástrico (70%); le siguen en prevalencia los localizados en colon, apéndice y mama, habiéndose descrito de forma excepcional en vesícula y vía biliar, páncreas, intestino delgado, ampolla de Vater, cervix, uraco y vejiga 1 .
A pesar de un descenso en la incidencia en los últimos años, el cáncer gástrico (CG) continúa siendo la segunda causa de muerte por cáncer más frecuente a nivel mundial 2. La cirugía radical sigue siendo la opción principal de tratamiento, alcanzando tasas de supervivencia (SV) a 5 años en torno al 30-50%; la enfermedad peritoneal (CP) supone, por el contrario, la forma más frecuente de recurrencia tras la cirugía y su presencia, ya desde el inicio, indica un pronóstico ominoso en esta neoplasia.
Presentamos el caso de una mujer de 41 años que fue intervenida con el diagnóstico preoperatorio de cáncer gástrico y enfermedad neoplásica ovárica bilateral; durante la operación se encontraron dos focos de afectación peritoneal de 1 cm que resultaron ser positivos para cáncer. Se describe la secuencia terapéutica llevada a cabo en busca de un tratamiento radical y se discuten los aspectos relativos a la misma.
Caso clínico
Mujer de 41 años sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés que consulta por presentar una clínica de 15 meses de evolución de epigastralgia errática, sensación de plenitud precoz y distensión abdominal, asociando en las últimas semanas disfagia, vómitos ocasionales sin restos hemáticos, astenia y pérdida de 5-6 kg. de peso.
Tras varios estudios endoscópicos con biopsias negativas, se remite a Cirugía por positividad de la última de ellas y hallazgo ecográfico de una masa ovárica bilateral. La exploración física presenta una paciente bien nutrida, con escasa afectación del estado general y un abdomen no doloroso, a igual nivel que el tórax y que evidencia a la palpación una masa hipogástrica bilateral, móvil y no adherida a planos profundos.
Los estudios analíticos mostraron unos valores normales de parámetros hematológicos, bioquímicos y nutritivos; los marcadores tumorales CA125 y CA19.9 estaban elevados (102 y 73.3 U/ml, respectivamente), siendo normales el CEA y el CA15-3.
Tanto el estudio baritado esofagogastroduodenal como la endoscopia digestiva alta pusieron de manifiesto la existencia de una ulceración con pérdida de los pliegues mucosos gástricos a nivel de fundus y cuerpo, sospechosa de malignidad y cuya biopsia correspondió a «fragmentos de mucosa gástrica ulcerada y un adenocarcinoma poco diferenciado de tipo difuso con células en anillo de sello».
La ecografía y la tomografía axial computerizada (TAC) de abdomen y pelvis informaron de la presencia de: a) líquido libre perihepático y en pelvis; b) dos masas ováricas sólidas y heterogéneas de 10.9 cm. la derecha y 9.1 cm. la izquierda; y, c) engrosamiento de las paredes de fundus y cuerpo gástrico, sin evidencia de adenomegalias mesentéricas o retroperitoneales.
Con el diagnóstico de cáncer gástrico localmente avanzado y metástasis ováricas bilaterales la paciente fue intervenida, describiéndose los siguientes hallazgos: tumor de cuerpo y cara posterior gástrica que infiltra focalmente el cuerpo pancreático, los vasos cólicos medios y la arcada marginal a nivel de colon transverso medio; dudosa afectación focal (menor de 1 cm) del peritoneo gastrohepático y del tabique recto-vaginal, que suponían un índice de carcinomatosis peritoneal (ICP) de 4/39; 400 cc de líquido ascítico; y, metástasis ováricas bilaterales, ambas mayores de 10 cm.
Se realizó una gastrectomía total radical con linfadenectomía D2 modificada (del pedículo hepático, arteria hepática común y tronco celíaco) que incluía en bloque un segmento de colon transverso y el tránsito se reconstruyó mediante una esófago-yeyunostomía a un asa en «Y de Roux» y una sutura colo-cólica termino-terminal; además, se fulguró con electrocauterio a alto voltaje el lecho pancreático y se completó la cirugía R0 con una histerectomía total, doble anexectomía y resección de las pastillas peritoneales de la cara anterior rectal y del peritoneo del ligamento gastrohepático antes descritas (figuras 1a y 1b) .
La evolución postoperatoria fue satisfactoria presentando como única complicación una pequeña fuga subclínica de la anastomosis esófago-yeyunal detectada en el estudio con gastrografín el 6º día postoperatorio y que no existía al repetir el estudio una semana después.
El estudio histopatológico informó lo siguiente: a) citología de líquido ascítico negativa para células neoplásicas; b) fragmento fibroadiposo con invasión por adenocarcinoma en el peritoneo del ligamento gastrohepático, c) pieza de gastrectomía total con adenocarcinoma de 10 x 8 cm. poco diferenciado de tipo difuso con células en anillo de sello que infiltra la pared gástrica en su totalidad alcanzando el tejido adiposo y que metastatiza en 8 de los 10 ganglios linfáticos aislados; d) vesícula biliar con colecistitis crónica, y, e) invasión por adenocarcinoma poco diferenciado de pared de cuello, miometrio y ambos ovarios (figuras 2a y 2b).
El diagnóstico definitivo tras la intervención es de cáncer gástrico localmente avanzado y metastásico (T3N2M1, Estadio IV de la AJCC) con enfermedad ganglionar, ovárica y peritoneal limitada y resecada con intención R0.
fig 1
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fig 2.1
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fig 2.2
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Tras un período de recuperación de 6-8 semanas, la paciente fue reintervenida en la Unidad de Carcinomatosis Peritoneal de otro Centro Hospitalario con la intención de aplicarle quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria intensificada con hipertermia (QIIH) para intentar controlar la enfermedad peritoneal microscópica latente y frenar la recurrencia local.
En la relaparotomía, justo tres meses después de la cirugía resectiva, se describió la presencia de una carcinomatosis peritoneal ya establecida a nivel de fondo de saco de Douglas, diafragma derecho, mesenterio de intestino delgado (más de 100 implantes menores de 0.5 cm.) y a nivel de todas las suturas y anastomosis previas; de igual modo, existían adenopatías interaortocava de aspecto tumoral.
Se realizó una citorreducción CC1 que implicó peritonectomía anterolateral con extirpación de cicatriz anterior y ombligo, peritonectomía diafragmática derecha completa con apertura de ojal diafragmático, pelviperitonectomía con resección completa del Douglas y electroevaporización de más de 100 implantes de mesenterio de delgado menores de 2.5 mm.; posteriormente, se administraron 5-FU y Leucovorín por vía intravenosa y se procedió a realizar la QIIH con Oxaliplatino a 43ºC durante 30 minutos.
El postoperatorio cursó sin incidencias reseñables siendo alta en el 16º día postoperatorio. El estudio histológico informó de la presencia de carcinomatosis peritoneal con células en anillo de sello afectando a todas las muestras recibidas; además, 3 adenopatías interaortocava estaban infiltradas también por carcinoma con invasión extracapsular. El estudio de marcadores tumorales peritoneales intraoperatorios demostró niveles elevados de CEA (26.5), CA 19-9 y CA 125.
Un mes después, de nuevo en nuestro centro, comenzó un régimen combinado de quimioterapia sistémica adyuvante con 5-FU, Cisplatino y Paclitaxel que fue suspendido tras 8 semanas por deterioro del estado general, pérdida de peso y afagia, que se evidenció relacionada a atrapamiento del asa yeyunal de drenaje esofágico. Seguidamente, la paciente desarrolló una insuficiencia respiratoria por un derrame pleural derecho masivo, ascitis e ictericia por compresión extrínseca de la vía biliar principal, siendo éxitus a los 10 meses de la primera cirugía.
Discusión
Friedrich Krukenberg, un ginecólogo y patólogo alemán, describió en 1896 lo que él supuso que era un nuevo tipo de tumor ovárico primario: el fibrosarcoma productor de mucina 3.
Posteriormente, Woodruff y Novak, en 1960, establecieron los criterios histológicos para definir el TK: la evidencia de secreción mucinosa intracelular por la formación de células en anillo de sello y la infiltración difusa del estroma con apariencia de lesión sarcomatosa 4.
En la actualidad, y pese a que el concepto de TK ha sido usado para referirse a todos los tumores metastásicos del ovario, se consideran como tal a los que tienen un origen digestivo. El TK es un tumor infrecuente, suponiendo del 1-2% de todos los tumores ováricos; sin embargo, en países como Japón, donde existe una alta prevalencia de cáncer gástrico, el TK llega a constituir hasta el 17.8% de todos los tumores ováricos 5.
Es conocido que los adenocarcinomas formados por células en anillo de sello metastatizan a los ovarios con mucha más frecuencia que aquellos de otra estirpe histológica aún teniendo el mismo origen. Por ello, el estómago es el sitio más frecuente como origen del TK (70%); le siguen en frecuencia el cáncer colorrectal, el de apéndice y el lobulillar invasivo de mama, y se han descrito de forma excepcional asociados a cánceres de vesícula y vía biliar, páncreas, intestino delgado, ampolla de Vater, cervix, vejiga y uraco 6.
Las vías y mecanismos por los que las células cancerígenas del estómago alcanzan los ovarios han sido un misterio durante mucho tiempo y todavía no son completamente conocidos.
Son tres las posibles rutas metastásicas que se han considerado: linfática, hemática y peritoneal. El hecho de que en los TK no se observe afectación peritoneal en la superficie ovárica y de que en la mayoría de ellos no exista enfermedad peritoneal ha descartado la teoría de la diseminación peritoneal como mecanismo de extensión.
La vía linfática es la que más se ha postulado en los TK 7. La permeación linfática a modo de émbolos carcinomatosos en las estructuras anexiales (hilio ovárico, mesoovario y mesosálpinx) es un hallazgo frecuente en el estudio histológico de los TK; además, se han descrito en muchas series pacientes con «early cancer» y TK, en relación con los ricos plexos linfáticos que drenan la mucosa y submucosa gástricas, y es mayor el riesgo de TK en los cánceres gástricos con afectación ganglionar (en proporción al número de ganglios afectados) 8, 9.
Algunos autores proponen el acceso directo a la circulación sistémica a través del conducto linfático torácico como alternativa a la diseminación retrógrada pura por vía linfática. En nuestro caso, la enfermedad peritoneal limitada (disonante con la afectación ovárica masiva) se justificaría por un mecanismo mulleriano en función de la invasión transmural del cáncer gástrico, y la masiva afectación ganglionar apoyaría la vía linfática como ruta de diseminación.
Los tumores de Krukenberg son casi siempre bilaterales (80%), asimétricos y de consistencia sólida, aunque su superficie es lisa y está libre de implantes o adherencias peritoneales. Microscópicamente, tienen dos componentes: epitelial y estromal.
La célula principal del componente epitelial es la célula en anillo de sello productora de mucina, que permite, mediante técnicas de tinción histoquímica y con el uso de marcadores inmunohistoquímicos (citoquinas y antígenos de membrana), el diagnóstico definitivo de TK. Una inspección cuidadosa también hace evidente la presencia de esta célula en el componente estromal, formado por células del estroma ovárico con mínima atipia y con aspecto muy similar al de un fibroma 1 . El TK suele afectar a mujeres en la quinta década de la vida y los síntomas de presentación dependen del momento del diagnóstico, siendo el dolor y la distensión en hemiabdomen inferior (en relación con la ocupación pélvica por las masas tumorales) o bien molestias abdominales inespecíficas en el seguimiento las que permiten el diagnóstico mediante pruebas de imagen 1 0.
La ascitis está presente en el 50% de los casos y usualmente contiene células malignas 1 . Se ha comunicado asociación con síndrome virilizante en TK en relación con producción hormonal por el estroma ovárico 11 . Cetin y cols. han publicado recientemente un caso de TK con hidrotórax derecho y ascitis sin células malignas, que han definido como «síndrome pseudo-Meigs» 1 2.
En los estudios de imagen (ecografía y TAC o RMN) el TK se manifiesta como una o dos masas ováricas bilaterales de consistencia sólida, aunque a veces pueden presentar áreas de degeneración quística. Los niveles sanguíneos de CA 125 pueden ser empleados tanto para el seguimiento de pacientes sometidos a resección completa del tumor como para la detección precoz de metástasis ováricas en pacientes con adenocarcinoma (gastrointestinal, en particular).
Además, puede ser útil para estimar el pronóstico; en un estudio sobre el nivel sérico de CA 125, se encontró que la SV era mayor en pacientes cuyo nivel de CA 125 era inferior a 75 U/ml 1 3,14.
El análisis inmunohistoquímico puede ser de gran ayuda en la distinción entre carcinoma ovárico primario (inmunorreactivo a la CK7 en el 90-100% de los casos) o metastásico (positivo para CK20 en el 70% de los casos) 1 5.
Tras el diagnóstico del TK, la supervivencia media es de 7 a 14 meses, falleciendo la mayoría de las pacientes en los 2 primeros años; la ausencia de enfermedad residual después del tratamiento es un factor pronóstico favorable y la supervivencia es menor cuando el tumor primario es diagnosticado después de las metástasis 1 , 16, 17.
El primer paso del abordaje terapéutico es la cirugía, que incluye la resección del tumor primario y de las metástasis, lo que ha demostrado estar asociado a una mayor supervivencia en caso de TK asociado a CG; aunque está todavía en debate, la ooforectomía profiláctica puede ser una estrategia de tratamiento en pacientes jóvenes con CG (no parece estar justificada en mayores de 50 años) 9,18. Como quimioterápicos se emplean el 5-fluorouracilo y derivados, que han mostrado eficacia frente a la diseminación peritoneal.
La respuesta a la quimioterapia sistémica parece menor en pacientes con metástasis ováricas respecto a pacientes con metástasis extra-ováricas 1 9,20. La diseminación peritoneal (CP) está presente en el momento de la intervención en el 10-20% de los pacientes con CG, como fue en el caso que presentamos; además, el 20-40% de los pacientes gastrectomizados mueren como consecuencia de recidiva peritoneal.
La SV para los pacientes con CP extensa sincrónica en CG es similar a aquellos con enfermedad a distancia, y no existe beneficio de realizar cirugía resectiva asociada a tratamiento adyuvante; sin embargo, algunas series han demostrado una SV favorable para la resección de CP limitada asociada la exéresis simultánea del CG primario y quimioterapia adyuvante sistémica 21. Dando un paso más, Yonemura y cols. han publicado resultados muy esperanzadores en pacientes con CP de origen gástrico sometidos a citorreducción completa (CC) y QIIH, abriendo la puerta a esta modalidad de administración de citotóxicos que permite alcanzar unos niveles intraperitoneales 100-200 veces mayores que la QT sistémica clásica 22 .
En nuestra paciente, una biología tumoral muy agresiva determinó la rápida aparición de CP tras una cirugía R0 inicial e imposibilitó una CC diferida, todo ello asociado al factor pronóstico negativo como extensión a distancia que supone la presencia de TK; la edad de la paciente, su buen estado general y la CP limitada en la primera cirugía (asociada a la resección R0) fueron los factores que nos animaron a proponerla como candidata a tratamiento combinado mediante CC y QIIH, que luego no fue posible completar y además no aportó ningún beneficio de SV.
El abordaje laparoscópico (incluyendo lavado peritoneal y citología) de todos los CG T3 y T4 como parte del estudio de extensión preoperatorio (tratando de identificar pacientes con CP limitada subsidiarios de cirugía resectiva R0 y QIIH sincrónica) y la administración de QIIH a aquellos pacientes con CG localmente avanzado y resecado sin CP presente (pacientes de alto riesgo de recidiva en forma de CP) van a ser las futuras líneas de progresión en los grupos orientales 21,23.
La dificultad de realizar estudios prospectivos, randomizados y controlados en estos subgrupos de pacientes supone una gran dificultad para implementar estos complejos procedimientos oncológicos; sin embargo, la abstinencia terapéutica o el «abandono» a líneas poco o nada efectivas de QT sistémica no puede contemplarse hoy día como la única alternativa en la CP de origen gástrico.
Bibliografía
