Fitz-Hugh-Curtis Syndrome

del articulo Fitz-Hugh-Curtis Syndrome: a diagnosis to consider in women with right upper quadrant pain
Cleveland Clinic Journal Of Medicine vol 71 nº3 March 2004

El síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (perihepatitis asociada a enfermedad pélvica inflamatoria EPI) supone un reto diagnostico para el clínico, especialmente cuando predomina el cuadro de dolor en hipocondrio derecho, simulando patología de vesícula biliar. Este articulo revisa la etiología, patogénesis, diagnostico y tratamiento de este síndrome.

PERSPECTIVA HISTORICA
-Asociación con Gonorrea: El Sdme se describió por primera vez en 1920 por Stajano que observo adherencias entre la cápsula hepática y la pared abdominal anterior en pacientes con enfermedad gonocócica y dolor en hipocondrio derecho. En 1930 Thomas Fitz-Hugh y Arthur Curtis describieron el síndrome y establecieron la conexión entre el dolor en hipocondrio derecho tras EPI y las adherencias en "cuerda de violín" que se hallaban en mujeres con evidencia de enfermedad pélvica previa. Curtis describió múltiples casos de esas adherencias en pacientes con enfermedad gonocócica y observo que no se encontraban en otras causas de peritonitis, sugiriendo que se trataba de un mismo síndrome. Fitz-Hugh sugirió que la causa era Neisseria Gonorrhoeae al hallar diplococos gram negativos en muestras de la cápsula de pacientes con el síndrome. Desde entonces el diagnostico de Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis ha sido clinico basado en la historia clínica, examen físico y cultivos positivos. Según ha sido mas conocido, ha comenzado a ser más frecuentemente diagnosticado durante la exploración quirúrgica. La laparoscopia además de permitir diagnosticar el síndrome, permite la lisis de las adherencias cuando sea necesario para mejorar los síntomas.
-Clamydia: Durante muchos años se pensó en Neisseria como agente causante único. En 1978 Muller-Schoop demostro evidencia serologica de infección aguda por Chamydia Trachomatis en 9 de 11 pacientes con peritonitis, 6 de las cuales también tenian perihepatitis, desde entonces se han publicado otros estudios similares. Clamydia también se ha encontrado en cultivos de cervix, trompas y en algunos casos en cápsula hepática de pacientes con perihepatitis. La mayoría de expertos creen que la Clamydia es responsable con más frecuenia que Neisseria, esto explica los casos con cultikvo negativo descrito antes de conocer la infección por Clamydia.

¿QUE FRECUENCIA TIENE?
La estimación de la incidencia depende del criterio diagnóstico utilizado ya que pacientes asintomaticas a veces presentan adherencias perihepáticas claras mientras que otras con EPI y dolor en hipocondrio derecho no tienen evidencia laparoscópica de perihepatitis.
Utilizando solo criterios clínicos, Semchyshyn halló perihepatitis en el 12% de las pacientes con EPI. Utilizando criterios laparoscópicos, Onsrud hallo tasas similares, 13,8%, en este último estudio el 37% de las pacientes con evidencia laparoscópica de perihepatitis no presentaban síntomas en hipocondrio derecho. La incidencia de perihepatitis era mayor en las sometidas a inserción de DIU en las 6 semanas previas. Otros estudios publicados hallaron tasas inferiores de Fitz-Hugh-Curtis
En contraste Litt hallo evidencia clínica de perihepatitis en el 27% de adolescentes con salpingitis. La alta tasa en adolescentes puede ser explicada por la anatomía del aparato genital de las adolescentes, lo que favorece la progresión de cervicitis a EPI y probablemente a Fitz-Hugh-Curtis

PATOGENESIS
La patogenesis es poco conocida, habiéndose propuesto varios mecanismos:
1-Infección directa del Higado: es la teoría propuesta tradicionalmente pensando que los microorganismos tienen la capacidad de migrar desde las trompas hasta el hígado por las gotieras paracolicas. Hay un estudio de Holm-Nielsen que avala esta teoría según el cual el fluido peritoneal circula preferentemente desde pelvis hasta diafragma donde se reabsorbe predominantemente en el lado derecho. Aunque esta via puede suceder en algunos casos, varios factores sugieren que debe existir una vía alternativa ya que las bacterias raramente se aíslan de la superficie hepática y porque si las bacterias viajasen a traves del peritoneo, deberíamos ver inflamacion o signos de infección en las estructuras entre pelvis e higado, pero esto casi nunca aparece.
2-Diseminación hematogena: esta teoría se desarrolla a raiz de un articulo en el que hablaba de lesiones focales en el hígado de una paciente con síndrome Fitz-Hugh-Curtis. De cualquier forma no hay evidencia que avale esta teoría.
3-Diseminación linfática: es posible que una bacteria disemine desde pelvis hasta el hígado a través del sistema linfático y podria explicar por que la mayoría de pacientes no muestran signos de infección intraabdominal o de diseminación hematógena. El problema es que la mayoría del drenaje del aparato reproductivo es retroperitoneal, sin evidencia anatómica que relacione los sintemas linfaticos pelvicos e infradiafragmatico.
4-Respuesta inmune exagerada: Diversos estudios han demostrado niveles mas aumentados de anticuerpos anticlamydia sericos IgG en pacientes con salpingitis y perihepatitis que en pacientes con salpingitis solamente. Hay evidencia de que diferentes factores del huesped pueden afectar a la respuesta inflamatoria a C Trachomatis. Ciertos factores del microorganismo también tienen importancia en la respuesta del huesped centrandose los estudios en la proteina Chamydia 60-kd heat shock (Chsp60). Money hallo niveles elevados de anticuerpos a Chsp60 en el 67% de pacientes con Fitz-Hugh-Curtis, mientras que solo los hallo en el 28% de las pacientes del grupo solo salpingitis. Los autores concluyen que el antigeno Chsp60 influye sobre la respuesta inflamatoria del paciente

DIAGNOSTICO
El diagnostico suele ser difícil ya que los síntomas y los hallazgos físicos pueden simular otras enfermedades. Habitualmente se confunde con colecistitis aguda, especialmente en los casos en los que predomina el dolor en hipocondrio derecho sobre los síntomas pélvicos. El diagnostico definitivo de perihepatitis se realiza por visualizacion directa por laparoscopia o laparotomía
Sintomas:
Los síntomas de EPI aguda o subaguda estan casi siempre presentes. El componente de perihepatitis habitualmente se presenta como dolor pleuritico localizado en hipocondrio derecho por debajo de la parrilla costal. El dolor puede irradiarse hacia el hombro derecho y puede acompañarse de nausea, vomito, hipo, fiebre, sudoración nocturna y dolor de cabeza. El movimiento habitualmente exacerba el dolor
El dolor en hipocondrio derecho puede aparecer dias despues del pelvico o acontecer ambos a la vez. Raramente se presenta como síntoma sin dolor pélvico acompañante. El dolor se debe a las adherencias entre la capsula hepatica y la pared abdominal. Se han descrito algunos casos de dolor en hipocondrio izquierdo debido a periesplenitis
Hallazgos físicos:
En el examen físico las pacientes tienen dolor de moderado a severo en hipocondrio derecho con defensa en algunos casos. Un sonido como de fricción puede oirse por el margen costal anterior que Fitz-Hugh definió como "sonido de nieve" (new Snow). El examen pelvico bimanual puede demostrar leucorrea vaginal, dolor a la movilización cervical o dolor anexial, esos hallazgos sugieren EPI
Identificacion del patogeno:
El patogeno habitualmente se aisla de tomas cervicales. Hay varios test para Clamydia y N. Gonorrhoeae. Los cultivos aun son ampliamente utilizados, pero los test de amplificacion genetica (LCR) y los de amplificación de acido nucleico son altamente sensibles y especificos. Se pueden realizar en muestras vaginales urinarias y cervicales. Su principal limitación es el precio.
Estudios radiologicos:
Son especialmente útiles para descartar otras posibles causas. La Rx abdominal y de torax pueden excluir neumonía o neumoperitoneo, La ecografía es el estudio de imagen de eleccion para evaluar el higado y la vesicula y puede excluir colecistitis, colelitiasis y otras causas de dolor en hipocondrio derecho. Ademas es util para valorar abscesos anexiales u otros hallazgos compatibles con EPI. En el TAC un aumento del refuerzo de la cápsula hepática puede orientar al diagnostico
Test de laboratorio
Son solo parcialmente útiles en este síndrome, los niveles de enzimas hepaticas son normales o ligeramente aumentados, lo que sirve para descartar hepatitis. Litt y Cohen describieron una alta tasa de elevacion inespecífica de las transaminasas en pacientes con Fitz-Hugh-Curtis. Las alteraciones enzimaticas responden a la terapia antibiótica sugiriendo que la inflamación perihepatica es la responsable de las alteraciones enzimaticas si existen. Igualmente se aprecia aumento de VSG. Los globulos blancos pueden estar normales o aumentados.
Exploración quirurgica
Esta contemplada solo si los síntomas no se resuelven con tratamiento medico. La laparoscopia puede ayudar a confirmar el diagnostico de Fitz-Hugh-Curtis en pacientes con EPI así como excluir otras causas
Consejo y pruebas posteriores. El diagnostico de Fitz-Hugh-Curtis ofrece una oportunidad para dar recomendaciones sobre sexo seguro y deben realizarse pruebas encaminadas a descartar otras enfermedades de transmisión sexual incluyendo HIV

TRATAMIENTO
El manejo de Fitz-Hugh-Curtis es similar al manejo de la EPI, la mayoría de pacientes pueden ser tratadas de manera ambulatoria aunque se recomienda hospitalización en pacientes:
-Adolescentes (por el alto riesgo de complicaciones)
-Inmunodeficientes
-Candidata potencial al cirugía
-Imposible hacer seguimiento
-Síntomas especialmente severos
-Sin respuesta al tratamiento oral
Los antibioticos utilizados van dirigidos contra los patógenos más frecuentes, en particular N. Gonorrhoeae, C. Trachomatis, bacilos gram negativos y anaerobios. El CDC ha establecido una guia para el tratamiento de EPI. Si el paciente tiene terapia parenteral, debe continuarse 48 horas tras la mejoria de los síntomas y posteriormente pasar a terapia otral hasta cumplir los 14 dias. Los síntomas de perihepatitis se resuelven rápidamente una vez que se instaura el tratamiento adecuado
Las complicaciones a largo plazo son raras y pueden atribuirse mas a la EPI. Estas incluyen dolor, obstrucción intestinal por adherencias en infertilidad. Si el dolor persiste a pesar de un tratamiento adecuado debe aconsejarse laparoscopia para determinar el grado y localización de las adherencias asi como su posible lisis

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

ANTICONCEPCIÓN HORMONAL:
MECANISMO DE ACCIÓN. INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

INTRODUCCIÓN

La anticoncepción hormonal utiliza la acción de las hormonas del sistema reproductivo para impedir el embarazo. Es uno de los sistemas más eficaces desde el punto de vista de resultados (0.5-1 embarazos/año-mujer) y, unido a la ventaja de su reversibilidad, explica la alta difusión de este método.

La utilización de hormonas como sistema anticonceptivo se basa en el hecho de poder interferir las comunicaciones normales que sin cronizan un mecanismo tan complejo como es la ovulación, el funcionalismo tubárico, la preparación del endometrio y las modificaciones del moco cervical (1) .

Los estudios iniciales datan del primer tercio de siglo, cuando se pudo aislar la progesterona y se estableció que su administración a altas dosis inhibía la ovulación, método prohibitivo por el coste económico que suponía su uso. Sin embar go, el uso inicial de esteroides sexuales, en concreto estrógenos, se estableció para el tratamiento de la dismenorrea, precisamente intentando la inhibición de la ovulación mediante la administración de estilbestrol, sin pensar en anticoncepción.

El panorama cambió de forma radical cuando se consiguió la síntesis de los primeros gestágenos activos por vía oral: Noretinodrel y la Noretindrona. El primero de ellos se utilizó en los famosos trabajos de Rock, Pincus y García, a finales de la década de los 50 (2), que demostró por primera vez, su eficacia anticonceptiva. Desde entonces, se ha avanzado extraordinariamente en el desarrollo de nuevos preparados pero la primera modificación importante fue, precisamente, la adición de un estrógeno también activo por vía oral, añadido con la idea de suprimir las metrorragias asociadas al uso de gestágenos únicos, comprobándose que la combinación de ambas moléculas incrementaba la eficacia anticonceptiva.

Desde entonces, se han conseguido gestágenos más potentes, con menor acción androgénica y se ha desarrollado una verdadera carrera para la reducción de dosis, tanto del componente estrogénico como el gestagénico, con dosis que se han hecho variables para remedar el ciclo (sistemas bifásicos y trifásicos). Recientemente han aparecido otras sustancias hormonales no esteroideas que también han sido utilizadas en anticoncepción, como los análogos de GnRFl, o las antiprogesteronas.

En este apartado se revisa el mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales esteroides, con una referencia final a estos otros tipos hormonales comentados. En conjunto, las acciones anticonceptivas de estos preparados podemos resumirlas de la siguiente forma (3) (figura n° 1): • Inhibición de la ovulación, por inhibición del SNC y consecuente abolición del pico de LH que impide la ovulación. • Asincronía endometrial, con creación de entorno hostil para la implantación. • Alteración de la calidad del moco cervical, que se constituye en obstáculo para el paso de los espermatozoides. • Alteración del transporte tubárico, modelo teórico que no ha sido demostrado en el humano. • Desensibilización del ovario a las gonadotropinas. • Con una filosofía muy distinta, a ellas habría que añadir dos tipos diferentes de actuación, en los que no se pretende evitar la ovulación sino un intento de dificultar la anidación o provocar un aborto precoz: la intercepción y la contragestación. Como se puede suponer, la inhibición de la ovulación es el efecto anticonceptivo más importante. Sin embargo, no todos los preparados hormonales utilizados poseen todas estas propiedades, hecho que repercute lógicamente en su eficacia. SISTEMAS BASADOS EN LA ADMINISTRACIÓN DE ESTEROIDES SEXUALES Como ya se ha comentado, los puntos de impacto de la anticoncepción hormonal son múltiples, hecho que asegura su eficacia (figura n° 2). Se revisan a continuación los distintos niveles:

Inhibición de la ovulación

Durante el ciclo menstrual, los esteroides sexuales controlan la secreción de gonadotropinas por medio de sus acciones de "feed-back", tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. Así, cabe recordar el "feed-back" negativo ejercido por estradiol sobre FSH, a nivel hipofisario, y de la acción enlentecedora que la progesterona efectúa sobre los pulsos de LH y CnRH durante la fase lútea. Cualquier alteración a este nivel, produce una secreción inadecuada de gonadotropinas que, finalmente, conlleva la anovulación.

En el síndrome de los ovarios poliquísticos, por ejemplo, esta posibilidad queda demostrada de forma patente, ya que la introducción de una interferencia en el circuito (la secreción incontrolada de estrógenos), altera los sistemas de retrocontrol y se produce la anovulación típica del cuadro.

La administración de dosis altas de progestágenos y/o de estrógenos también alteran el patrón normal de secreción de gonadotropinas, interferencia que induce la anovulación. Específicamente, la administración continuada de estradiol conduce a la anovulación por afectación de los niveles de FSH, mientras que la acción sobre LH es variable, si bien también tiende a la reducción de sus niveles.

Sin embargo, no es utilizable en la clínica este esquema debido a los problemas originados por el sangrado irregular. La introducción de los esteroides semisintéticos activos por vía oral, posibilitó su utilización como sistemas anticonceptivos. En primera instancia se desarrollaron métodos secuenciales de administración, en los que se asociaba un gestágeno, los últimos días del ciclo, para provocar una deprivación posterior. Estos métodos han sido abandonados porque se ha demostrado una incidencia mayor de patología endometrial.

La administración combinada de estrógenos/progestágenos activos por vía oral, superó la problemática endometrial aumentando la eficacia anticonceptiva final, como consecuencia de la combinación de ambos esteroides. Estos métodos poseen una acción central inhibitoria intensa (4), con valores bajos de FSH, LH, estradiol y progesterona, que indican el "reposo del ovario" conseguido con la medicación.

Los resultados positivos iniciales se obtuvieron con administraciones diarias de 100 mcg/ día de etinilestradiol, dosis muy elevada y responsable de muchos de los efectos secundarios observados. Por ello, la experiencia acumulada motivó el estudio de la dosis mínima necesaria para mantener el efecto anticonceptivo y, durante los últimos años, hemos asistido a una reducción progresiva tanto del componente estrogénico como del gestagénico, hasta llegar a la situación actual en la que existen preparados con 20 mcg/día de etinilestradiol que han demostrado su capacidad para inhibir la ovulación, con supresión de los valores de gonadotropinas, astrógenos y progesterona, sin fenómenos de escape y manteniendo su eficacia anticonceptiva (5).

Es evidente que la síntesis de los denominados progestágenos de tercera generación, más potentes que sus antecesores, ha permitido esta evolución favorable del perfil estro-gestagénico, y la aparición de los sistemas trifásicos aportan una dosificación cuidadosamente controlada que remeda las variaciones de un ciclo normal, manteniendo la eficacia anticonceptiva y el nivel bajo de efectos secundarios (6).

Otras vías también han demostrado su capacidad para inhibir la ovulación. Así, los preparados combinados mensuales, utilizables por vía intramuscular, que utilizan combinaciones de gestágenos y estrógenos de depósito, inhiben el crecimiento folicular y la ovulación durante el tiempo de permanencia en el organismo. Estos métodos combinados, ya disponibles, han demostrado una eficacia alta con un buen control del ciclo.

También los anillos vaginales combinados, a base de etinilestradiol y 3-cetodesogestrel, han demostrado su capacidad para inhibir al ovario, con patrones endometriales parecidos a los observados con el uso de los anticonceptivos orales (7).

Los sistemas que utilizan sólo gestágenos también han demostrado su eficacia anticonceptiva, tanto las formas inyectables de larga duración (intramusculares, implantes subdérmicos o DIUs medicados), como la denominada mini-pill, que consiste en la administración diaria de dosis bajas de un gestágeno sintético. Sin embargo, su acción a nivel central es mucho menor que la observada con los métodos combinados y depende de la dosis administrada y, especialmente en los sistemas de larga duración, del tiempo transcurrido desde su aplicación.

Resulta evidente de los estudios realizados que este efecto final depende de la concentración plasmática del esteroide. Así, la utilización de gestágenos a largo plazo, como en el caso de los implantes subdérmicos de NORPLANT (que libera dosis diarias muy parecidas a las obtenidas con el uso de la minipíldora gestagénica), han evidenciado que se producen metrorragias en un número importante de usuarias, con la presencia de ovulaciones en 1/3 de las usuarias, si bien con fases lúteas inadecuadas y un porcentaje no despreciable de folículos persistentes luteinizados (8).

Sin embargo, de los estudios seriados de determinación de ß-HCG se rechaza un efecto abortivo (9). La presencia de metrorragias hace que su perfil de tolerabilidad sea bajo para algunas usuarias, especialmente si se considera la necesidad de la extracción de las cápsulas agotadas subdérmicos. El sistema debe mejorar con la aparición de los sistemas biodegradables liberadores de gestágenos, de menor duración (1 año) pero sin necesidad de la extracción.

En resumen, la inhibición de la ovulación se consigue de forma constante con la administración combinada y continuada de estro-gestágenos, si bien con las dosis actuales es posible el desarrollo parcial de los folículos, sin llegar a la ovulación y, por tanto, cierta actividad ovárica que explica el porqué de los niveles estrogénicos más elevados observados en algunas usuarias. La administración de gestágenos solos no tiene una eficacia tan elevada en relación a la inhibición de la ovulación, especialmente cuando se utilizan dosis medias ó bajas (figura n° 3).

Un punto interesante lo constituye el fenómeno del escape del SNC y la hipófisis del control del anticonceptivo y del riesgo de fallo del méto do en casos de inicio tardío del ciclo o de olvidos durante la toma. Se ha comprobado que el alargamiento de hasta 3-4 días del intervalo libre hormonal no permite el escape ovulatorio pero sí el crecimiento folicular y el incremento de los valores plasmáticos de estradiol lo que, dado el escaso número de usuarias estudiadas, hace aconsejable respetar el ciclo establecido (10).

Con respecto al olvido en la toma de una ó más píldoras, un estudio reciente ha referido lo que ocurrió en un grupo de usuarias a las que se pidió que "olvidasen" la píldora hasta por cuatro días. Se produjo una rotura folicular sin pico de LH ni producción de progesterona en una usuaria del grupo que olvidó por dos días la toma justo al inicio del ciclo. En ningún caso se observó una ovulación normal (11).

Acciones sobre el endometrio La acción de los métodos hormonales anticonceptivos sobre el endometrio contribuye de forma importante a la eficacia final, al evitar la implantación del zigoto. Para entender los cambios producidos sobre el tracto genital, especialmente sobre el endometrio, debe tenerse en cuenta que cuanto más potente sea el fármaco administrado, más inhibida se hallará la función ovárica y, por tanto, los cambios endometriales reflejarán la acción del propio fármaco. Por contra, si el sistema elegido permite cierta función ovárica, como puede ocurrir con la minipíldora, entonces los patrones endometriales hallados serán muy heterogéneos y reflejarán la función ovárica permitida.

De forma específica, el espectro endometrial varía entre un endometrio proliferativo inicial, con una actividad secretora precoz y acelerada, con cambios pseudodeciduales del estroma, si bien es difícil la correlación entre los niveles plasmáticos de hormonas y la histología endometrial, como se ha comprobado en las usuarias de la minipíldora de noretisterona, que probablemente refleje una reacción directa del endometrio al gestágeno (12).

En las primeras fases de utilización del anticonceptivo es frecuente el hallazgo de endometrios con fenómenos de proliferación y maduración irregular que puede conducir a la metrorragia. Por contra, tras largo tiempo de utilización, es posible hallarse con un patrón de atrofia extrema (13) que implica la ausencia de hemorragia por supresión, el denominado ciclo silente. Este patrón de atrofia se observa generalmente ante la presencia de un gestágeno potente o a altas dosis, como puede ocurrir con los inyectables gestagénicos que inducen un alto porcentaje de amenorreas durante su uso.

Acciones sobre el cérvix uterino Sin quizás la aparatosidad de las otras acciones, las modificaciones de la fisiología cervical constituyen, también, un mecanismo de acción importante, especialmente cuando se utilizan sistemas que no impliquen la anovulación. Los cambios más importantes consisten en: • aumento de la viscosidad del moco cervical • descenso marcado de la cantidad, filancia y cristalización

Todo ello constituye una barrera infranqueable para el paso de los espermatozoides. Es curioso constatar que estos cambios ocurren con la mayoría de tipos y preparados hormonales utilizados. Estos cambios ocurren de forma rápida, visibles ya a las 24-48 horas de la utilización (14).

Desde un punto de vista histológico, se ha relacionado el uso de anticoncepción hormonal con cambios a nivel de la unión escamocolumnar, cambios que han sido implicados en la aparente relación existente entre el uso de anticoncepción hormonal y la displasia y el adenocarcinoma cervical (15). Acciones sobre la trompa uterina

Se ha comprobado, en el animal de experimentación, que la administración de preparados hormonales, mayormente los gestágenos de depósito, inducen alteraciones en la mucosa tubárica, especialmente la pérdida de cilios, así como alteraciones de la motilidad tubárica, que se han implicado en el mecanismo de acción de estas sustancias, al interferir en el transporte de gametos. Sin embargo, queda por definir su importancia en el humano.

Acciones sobre el ovario La morfología ovárica cambia durante el uso de los anticonceptivos orales. Así, se puede apreciar un cambio en su volumen, con desaparición de estructuras funcionantes tales como cuerpos lúteos recientes ó incluso cuerpos albicans. Sin embargo, probablemente estos cambios reflejen la ausencia de estimulación gonadotropínica (16).

Intercepción y contragestación La intercepción y la contragestación son dos métodos anticonceptivos clasificados en este grupo pero que difieren claramente en su mecanismo de acción (figura n° 4).

Un tipo especial de utilización de los anticonceptivos orales es su aplicación en la llamada intercepción, es decir, su aplicación con idea de impedir la anidación de un zigoto, en aquellos casos en los que ha tenido lugar una relación sexual no protegida. Debe utilizarse, a ser posible, dentro de las primeras 24, máximo 72, horas y se administran preparados mixtos con etinilestradiol y levonorgestrel, en dos tomas intercaladas, con apreciable éxito. También se ha utiliza do el danazol. Es evidente que cuanto más alejada esté la relación del punto medio del ciclo, mayor será su eficacia. En relación al mecanismo de acción, se ha postulado que la administración intercurrente de los preparados esteroides origina alteraciones tanto a nivel de las gonadotropinas, evitando el pico de LH cuando se administra en el momento apropiado, alterando las condiciones de receptividad del endometrio, efectos que han podido incluso observarse cuando se administran dosis repetidas durante 4 días de gestágenos, en fase folicular (17).

La utilización de una molécula específica (RU-486), con efectos antiprogesterona. Su administración antes de la semana 8 induce a un aborto precoz (contragestación).

Aunque ha dado buenos resultados, sola o en combinación con otros fármacos, la orientación actual de la mifepristona consiste en su utiliza ción durante el ciclo. Así, se han comprobado los efectos de su administración secuencial junto a un gestágeno, con relativo éxito que, sin embargo, no ha sido suficiente para el inicio de ensayos clínicos a gran escala hsl. Resulta interesante señalar que, en estos estudios, se ha sugerido una acción directa de la mifepristona sobre el ovario. MECANISMO DE ACCIÓN DE OTROS SISTEMAS

Aunque ya ha quedado patente el gran predi camento que tiene el tratamiento AHO en la actualidad, y que se han mejorado de forma notable las combinaciones de estro-progestágenos utilizados, se han propuesto los análogos de GnRH como alternativa a la anticoncepción hormonal. Como se sabe, los análogos de GnRH son molécu las derivadas del GnRH nativo, con mayor potencia, que tienen la capacidad de inducir un estado de pseudomenopausia por la abolición total de la función ovárica. Se ha argumentado que, dado que no poseen estructura esteroide, pueden utilizarse en pacientes con contraindicación absoluta para la AHO.

Sin embargo, su uso para estos fines constituye un motivo de estudio y todavía no se han solventado los inconvenientes derivados de utilización a largo plazo: efectos del hipoestrogenismo mantenido y el coste. Existen intentos actuales de asociación del análogo con dosis bajas de esteroides naturales (la denominada add-back the-rapy) (figura n° 5) para su utilización en pacientes de riesgo para la toma de anticoncepción hormonal y en las que deba evitarse el embarazo.

En un estudio reciente (19) se estudiaron los efectos anticonceptivos, a corto plazo, de la administración de buserelina post-parto, una posibilidad atractiva ya que el paso a la leche de estas sustancias no es nocivo para el lactante. Se observaron distintos patrones de crecimiento folicular, sin embarazos, atribuibles a la heterogeneidad de la inhibición hipofisaria alcanzada por esta vía de administración. En un estudio más amplio y a largo plazo (20), se ha estudiado un número considerablemente mayor de ciclos tratados, en mujeres de alto riesgo para anticoncepción hormonal (como por ejemplo, diabetes avanzada, antecedentes tromboembólicos o migraña severa). Se administró buserelina asociada a progesterona natural, de forma secuencial. Aunque se produjeron 4 escasos abandonos por efectos secundarios, la eficacia anticonceptiva fue muy alta. Es evidente que estas formas de anticoncepción deben aplicarse de forma excepcional y cuando se hayan descartado las formas más usuales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS INTRODUCCIÓN

Se entiende por interacción farmacológica las alteraciones que un fármaco sufre en su farmaco cinética o farmacodinamia, como resultado de la acción de otro fármaco administrado simultánea mente. El resultado de la interacción, normalmente negativo, puede afectar profundamente la acción del fármaco y, en el caso de los anticonceptivos hormonales, a su acción anticonceptiva. Por otra parte, el hecho de la cronicidad de la terapia hormonal aconseja el estudio de las posibles interacciones que pueden provocar sobre la acción de otros fármacos. Se repasan ambos tipos de interacciones (figura nº 6).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS QUE AFECTAN AL METABOLISMO DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES La administración de ciertos fármacos puede inducir un aumento de la metabolización de los esteroides sexuales, que puede tener implicacio nes importantes (21) ya que se altera un tratamiento crónico que depende, en las formas orales más usadas, de la dosis diaria que, además, se ha reducido de forma espectacular en los últimos preparados, provocando una disminución de su eficacia anticonceptiva. Los mecanismos farmacológicos implicados son varios pero los más importantes son:

• Alteraciones provocadas a nivel de la absorción del fármaco, especialmente sensible en el caso de los anticonceptivos por vía oral, como ocurre ocasionalmente tras la administración de antibióticos y la aparición de diarrea, que puede disminuir su biodisponibilidad y no representa una solución el incrementar la dosis administrada, sino que, en estos casos, debe advertirse la toma de medidas anticonceptivas adicionales. Por otro lado, es posible que algunos fármacos aumenten la biodisponibilidad del etinilestradiol, al competir con los sistemas de sulfatación, como es el caso del paracetamol o la Vit. C (22).

• Inducción enzimática a nivel hepático, incrementando el metabolismo de los esteroides, observación derivada de la administración a largo plazo de la rifampicina en casos de tuberculosis (23). Representa el tipo de interacción de la mayoría de fármacos que se sabe alteran la eficacia anticonceptiva, como la administración de barbitúricos, anticonvulsivantes y la propia rifampicina.

Parecen actuar, de forma específica, induciendo la actividad del citocromo P450 hepático encargado de la hidroxilación en posición 2 del etinilestradiol y favoreciendo, de este modo, su eliminación del organismo a la par que disminuyendo su eficacia anticonceptiva.

La interacción depende del tiempo de administración del fármaco puesto que no se produce hasta transcurridas unas dos semanas, que es el tiempo necesario para que se sinteticen las nuevas moléculas de enzima detoxificante (enzimas de oxidación, principalmente). Por ello, si la administración es de corta duración, es improbable la interacción con estos fármacos. Alternativamente, la inducción enzimática puede persistir unas semanas después de retirar el fármaco inductor.

• Inhibición enzimática, en este caso pueden potenciarse los efectos anticonceptivos por medio de la inhibición de los sistemas encargados de la eliminación de los esteroides. Por ejemplo, se ha observado que algunos gestágenos inhiben al citocromo P450 IIIA encargado de la oxidación del etinilestradiol. En teoría, el efecto final es positivo ya que aumentaría su efecto pero debe tenerse en cuenta que también pueden incrementarse sus efectos secundarios como la hipertensión o las alteraciones de la coagulación, o bien su hepatotoxicidad, como se ha comentado que puede suceder en las asociaciones de triacetioleandomicina y AHO, en los que la inhibición de su metabolismo conduce a la acumulación del anticonceptivo a nivel hepático (24).

INTERACCIONES PROVOCADAS POR LA ANTICONCEPCIÓN HORMONAL

De forma contraria, los anticonceptivos hor monales también pueden afectar el metabolismo de otros fármacos. Desde un punto de vista farmacocinético, la interacción se produce cuando se alteran las condiciones de absorción, metabolismo o excreción del fármaco. Por contra, las alteraciones de la farmacodinamia implican fenómenos de antagonismo o sinergia, principalmente, en el caso de los anticonceptivos hormonales.

Por su acción hepática importante, la utilización de anticonceptivos hormonales orales interfiere con el metabolismo de algunos fármacos, variando su acción normal sobre el organismo. El mecanismo de interacción más significativo es la inhibición enzimática que provocan los esteroides sexuales, especialmente del sistema del citocromo P450, uno de los sistemas más importantes de detoxificación del organismo.

Se ha demostrado de forma clara que el componente estrogénico inhibe la capacidad oxidativa de algunos fármacos (25). Así, la acción inhibitoria sobre la oxidación de las benzodiazepinas explica sus niveles más elevados observados en usuarias de anticoncepción hormonal.

Otro mecanismo de interacción ejercido por los AHO consiste en la alteración de las uniones a proteínas de transporte. En efecto, el componente estrogénico es directamente responsable de la elevación de la síntesis de algunas proteínas transportadoras como la SHBG o proteína transportadora de esteroides sexuales, que se une de forma específica al gestágeno pero no al etinilestradiol. Por ello, se ha postulado que, en usuarias de AHO que, además, toman fármacos como los anticonvulsivantes, fármacos que pueden aumentar la unión de los gestágenos a la SHBG, es teóricamente posible un secuestro del componente gestagénico que comprometa, de forma redundante, la acción anticonceptiva. Sin embargo, no se ha demostrado que las moléculas de gestágeno ligadas a SHBG sean inactivas. De forma muy similar, se ha postulado lo mismo con respecto a la proteína transportadora de corticoides (CBG) y a la transportadora de hormonas tiroideas (TBG), proteínas que incrementan sus niveles plasmáticos en presencia de los anticonceptivos hormonales (26).

Desde un punto de vista farmacodinámico, las interacciones más relevantes de la administración de anticoncepción hormonal se relacionan con la coagulación. En efecto, se ha observado un sinergismo con los antifibrinolíticos como el ácido aminocaproico y un efecto antagónico(27), como el efecto conocido antivitamina K de estos preparados, con un resultado final de incremento de factores de coagulación que es uno de los mecanismos implicados en la hipercoagulabilidad.

ANTICONCEPTIVOS

Los anticonceptivos orales combinados orales (COC) se introdujeron por
primera vez para su uso clínico en la década del 60. El etinil estradiol (EE)
fue el estrógeno utilizado con más frecuencia durante esta época. A fin de
disminuir los efectos secundarios y, a su vez, aumentar la aceptabilidad, se
ha reducido su dosis gradualmente hasta 30 μg o menos.
Se consideró que era posible alcanzar un objetivo similar al cambiar la
estructura bioquímica del componente progestágeno de los COC, en lugar
de la dosis. Sin embargo, no es posible disminuir la dosis de progestágeno
debido a que una reducción adicional quizás no evite el aumento de la
hormona luteinizante y, de ese modo, permita el desarrollo del proceso de
ovulación. Los diferentes progestágenos pueden clasificarse de acuerdo con
su estructura esteroide así como con el momento de su introducción en el
mercado.
Todos los progestágenos anticonceptivos tienen un esqueleto esteroide similar
de 4 anillos y pueden clasificarse de acuerdo con sus tres estructuras
tetracíclicas:
pregnanos (derivados de la molécula de progesterona),
estranos (derivados de la testosterona) y
gonanos (Henzl 2000).
Los estranos corresponden a la primera generación de progestágenos como
la noretisterona (NE), la noretindrona (NE), el diacetato de etinodiol, el
linestrenol (LYN) y noretinodrel además del dienogest. Se afirma que el
dienogest que deriva de la NE no presenta actividad androgénica alguna y
puede afectar a los glucocorticoides en menor medida que la mifepristona
(Henzl 2000).
Los progestágenos gonanos pueden dividirse en dos categorías, a saber, los
progestágenos de segunda generación levonorgestrel (LNG) y norgestrel
(NG) y los progestágenos de tercera generación desogestrel (DSG), gestodeno
(GSD) y norgestimato (NGM).
Ejemplos de pregnanos en anticonceptivos orales son el acetato de ciproterona
(CPA), el acetato de clormadinona y el nomegestrol. Aunque el noretinodrel
fue el componente progestágeno utilizado en los primeros anticonceptivos
orales, la noretisterona (como se conoce en Europa) o la noretindrona (NE)
puede considerarse como la sustancia más importante que se emplea durante
la etapa inicial de la anticoncepción oral. Los progestágenos de primera
generación noretinodrel, acetato de noretisterona y linestrenol, transformados
metabólicamente en NE, casi siempre se combinaban con al menos 50 μg
de EE. El componente biológicamente activo levonorgestrel (Lachnit Fixon
1991) se aisló después de que en 1963 Hershel Smith sintetizara el norgestrel
(Smith 1963). Estos progestágenos de segunda generación se introdujeron
en el mercado en la década de 1970. En la actualidad, el LNG probablemente
sea el progestágeno más utilizado y principalmente se lo combina con 30 μg
de EE. Durante la década de 1980, tres compañías farmacéuticas desarrollaron
tres nuevos progestágenos de tercera generación (DSG, GSD y NGM). El
DSG y el NGM son profármacos. El DSG se activa en el cuerpo mediante
la conversión a 3 ceto DSG, mientras que a través de la biotransformación
el NGM se convierte en múltiples metabolitos, uno de los cuales es el LNG.
Los progestágenos que no están clasificados según la generación son el
acetato de ciproterona (CPA) (incluido en la clasificación de pregnano, no
se introdujo en el mercado de EE.UU.) y la drospirenona (DRSP), un
progestágeno recientemente introducido, derivado de la 17 a espironolactona
que podría tener actividad antimineralocorticoide y antiandrogénica leve.

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