Functional Hypothalamic Amenorrhea
N Engl J Med 2010; 363:365-371July 22, 2010
Un joven de 16 años de edad, presenta para la evaluación de la amenorrea secundaria. Su menarquia fue a la edad de 12 años. Desde que comenzó a correr para hacer ejercicio y el deporte a la edad de 14 años, sus períodos menstruales se han vuelto más ligeros y menos frecuentes. Su último período menstrual fue hace seis meses. Ella ha perdido 2,3 kg (5 libras) durante los últimos 3 meses y los informes de una historia de 2 semanas de dolor en el pie derecho. Ella normalmente se ejecuta 10 km (6 millas) por día, por lo menos cinco veces por semana. En el examen físico, su índice de masa corporal (IMC, el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) es de 19. Hay dolor a la palpación a lo largo de los metatarsianos cuarto y quinto, de lo contrario, el examen físico es normal. ¿Cómo debe su caso ser evaluados y gestionados?
El problema clínico
amenorrea hipotalámica funcional es una condición caracterizada por la ausencia de la menstruación debido a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovario, en los que se identifica ninguna enfermedad orgánica o anatómica. Adolescentes o mujeres jóvenes con esta enfermedad suelen presentar amenorrea de duración de 6 meses o más tiempo.1 En los adolescentes, esta condición puede ser difícil de diferenciar de la inmadurez del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico durante los años postmenarchal inicial. Sin embargo, varios informes indican que los ciclos menstruales en adolescentes generalmente no más de 45 días, incluso durante los primeros postmenarchal año.2-4
Hay tres tipos principales de la amenorrea hipotalámica funcional han sido reconocidos, relacionados con el estrés, pérdida de peso, o exercise.5 Estas distinciones reconocen que las mujeres que están o con bajo peso o de peso normal pueden ser afectados, pero en muchos casos, los tres factores están presentes. Sin importar el disparador específico, la amenorrea hipotalámica funcional se caracteriza por la supresión de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pulsatilidad. Muchos otros cambios fisiológicos que ocurren en esta condición se han descrito en detalle anteriormente.1 ,6-10 Estos cambios incluyen la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (con aumento de la secreción de la hormona liberadora de corticotropina, hormona adrenocorticotropina, el cortisol, y endógenos opioides) 5,11-13 y alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (incluyendo un nivel de bajo a normal de TSH, un mayor nivel de triyodotironina reversa, y un bajo nivel de triyodotironina), 6 representa un eutiroideo enfermo " "patrón observado en la enfermedad crónica y el hambre (Figura 1Figure 1Hormonal y otras variaciones de los pacientes con amenorrea hipotalámica.). Un déficit de energía (que puede ocurrir independientemente del peso corporal) parece ser el factor crítico, tanto en la pérdida de peso inducida por el ejercicio y las formas de la amenorrea hipotalámica. La leptina parece desempeñar un papel crítico en la regulación de la disfunción hipotalámica, y la administración de leptina se ha demostrado que induce la GnRH pulsatilidad y menstruation.9, 10,14
amenorrea hipotalámica refleja un estado de deficiencia de estrógenos, que pueden comprometer la masa ósea máxima alcanzada en los jóvenes mujeres15-17 inducida por el ejercicio beneficios para el esqueleto puede verse comprometida si la amenorrea es present.18 El término "tríada de la mujer atleta" se refiere a la interacción entre la disponibilidad de energía bajo (con o sin un trastorno de la alimentación), amenorrea y osteoporosis.19
Estrategias y evidencia
Diagnóstico
Historia
La Academia Americana de Pediatría y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos han abogado por el estado menstrual para ser considerado como un "signo vital" en la rutina de las visitas clínicas, dada la importancia de los estrógenos para el hueso y otros tissues.15, 16 En los adolescentes cuyo ciclo menstrual supone un patrón regular antes de la aparición de la amenorrea, la evaluación no difiere sustancialmente de la de los adultos.
Aparte de embarazo, la amenorrea hipotalámica y el síndrome de ovario poliquístico son las causas más comunes de la secundaria amenorrhea.20 La historia clínica debe determinar si la pérdida de peso, trastornos alimentarios, ejercicio excesivo y el estrés psicosocial están presentes. Los pacientes deben ser consultados sobre el ejercicio y los hábitos alimentarios, incluidos los antecedentes de los atracones y las purgas, y los factores estresantes recientes. Entre los estudiantes de secundaria, 21 niñas que reportaron vómitos para controlar su peso, incluso una a tres veces por mes fueron 60% más propensos que los que no vomitar tener menstruaciones irregulares (después del ajuste por el IMC, la edad y la raza o grupo étnico ). El 26-pregunta Eating Attitudes Test es una herramienta validada que se puede utilizar para identificar la imagen corporal o el peso concerns.22 Sin embargo, los trastornos alimentarios que se asocian con amenorrea hipotalámica requieren un tratamiento específico que está más allá del alcance de este artículo.
También debe prestarse atención a las características que sugieren diagnósticos alternativos, tales como galactorrea, dolor de cabeza o cambios en la visión (lo que sugiere posibles prolactinoma o tumor hipofisario otros) y síntomas de disfunción de la tiroides u otras condiciones médicas crónicas. trastornos del estado de ánimo y otros trastornos psiquiátricos crónicos también pueden estar asociados con la amenorrea. Las mujeres también deben ser consultados sobre el uso de medicamentos que pueden afectar a la menstruación, en particular, antipsicóticos y anticonceptivos agents.23, 24 Entre los pacientes que reciben medicamentos antipsicóticos, las alteraciones menstruales se desarrollan en aproximadamente el 50%, y la amenorrea se desarrolla en alrededor del 12% .25 Los medicamentos antipsicóticos han efectos antagonistas de los receptores de dopamina pituitaria, que eliminan el efecto inhibidor de la dopamina sobre la secreción de prolactina, la hiperprolactinemia resultante luego suprime la liberación pulsátil de GnRH. La amenorrea es también común en las mujeres que usan píldoras combinadas continua de anticonceptivos orales o inyecciones de acetato de medroxiprogesterona de depósito.
El examen físico y pruebas de laboratorio
amenorrea hipotalámica es en última instancia, un diagnóstico de exclusión. El examen físico debe descartar signos de hiperandrogenismo (por ejemplo, hirsutismo y el acné), que más a menudo sugieren el síndrome de ovario poliquístico, pero alternativamente puede indicar de inicio tardío hiperplasia suprarrenal o tumor secretor de andrógenos, sobre todo si se presentan signos de virilización están presentes (por ejemplo, La calvicie de patrón masculino, clitoromegalia, y el cambio de voz). Los signos de vómito también debe tenerse en cuenta, incluyendo abrasiones gingival, pérdida del esmalte dental y la inflamación parotídea. El examen ginecológico externo puede revelar enrojecimiento, la mucosa vaginal delgada en las mujeres jóvenes deficientes en estrógenos. El examen bimanual debe descartar un cuerpo extraño o masa anexial, es más crítico en los casos de amenorrea primaria en busca de himen imperforado, conductos de Müller anomalía (con una vagina más corta y la ausencia de un útero), o de insensibilidad a los andrógenos (ciegos vaginal bolsa). Las pruebas de laboratorio debe incluir pruebas de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana, tirotropina y tiroxina libre (para descartar tanto el hipotiroidismo primario y central), la prolactina, hormona estimulante del folículo (para descartar insuficiencia ovárica), y sulfato de dehidroepiandrosterona y testosterona libre (para descartar hiperandrogenismo). Hay que reconocer que los resultados de las pruebas de función tiroidea en pacientes con trastornos de la alimentación pueden parecerse a los patrones en los que tienen hipotiroidismo central. Un conteo sanguíneo completo y un panel de química sanguínea se debe considerar para descartar una enfermedad crónica que se manifiesta como amenorrea. Sin embargo, los datos en apoyo de la relación coste-eficacia de las evaluaciones de detección específica faltan.
Los pacientes con amenorrea hipotalámica se caracterizan por un bajo nivel de estradiol sérico y los niveles bajos o bajos a normales de la hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo, mientras que la respuesta a la estimulación de la gonadotropina GnRH se conserva. En un paciente con amenorrea hipotalámica presume, la medición de la hormona estimulante del folículo sólo suele proporcionar información suficiente para descartar la insuficiencia ovárica. Aunque los ensayos de estradiol seguir mejorando, estas evaluaciones puede ser limitado por la sensibilidad del ensayo pobres, la variación entre los ensayos, y el hecho de que una medición refleja un solo punto de tiempo. La administración a corto plazo de acetato de medroxiprogesterona (10 mg durante 10 días) puede ser útil en la evaluación, el inicio del sangrado menstrual normal después de la suspensión de este fármaco (normalmente dentro de 1-3 días) sugiere suficiente estrógeno. Sin embargo, en algunos casos, hemorragia por deprivación se produce a pesar de una causa patológica de la amenorrea, como principios de ovario insufficiency.26
La resonancia magnética (IRM) del cerebro no es necesario rutinariamente en pacientes con amenorrea hipotalámica presume. Sin embargo, está indicado en pacientes que tienen un historial de dolores de cabeza severos o persistentes, vómitos persistentes que no es auto-inducido, el hipotiroidismo central, hiperprolactinemia y galactorrea, o un cambio en la sed, orinar, o la visión.
Estrategias de tratamiento
El aumento de peso y la reducción de ejercicio
los patrones de comer menos restrictivas con el aumento de peso o una reducción en la actividad vigorosa típicamente conduce a la restauración de la menstruación. Sin embargo, los desafíos prácticos pueden surgir en pacientes con amenorrea hipotalámica convincentes para cambiar las conductas de larga data. Muchos son los atletas de élite, y algunos participan en deportes que promueven la delgadez para una óptima performance.19 El Colegio Americano de Medicina del Deporte informa que los contratos escritos se desarrollará entre el atleta y el médico que proporcionan criterios para el peso aceptado y los umbrales de hemodinámica (por ejemplo, la frecuencia cardíaca y la presión arterial) para la formación continua y competition.19 La experiencia clínica sugiere que un enfoque multidisciplinario - incluyendo la participación activa de un médico de atención primaria (internista, un pediatra o un especialista en temas de salud de los adolescentes y adultos jóvenes), nutricionista, y psicoterapeuta - puede ser útil, aunque los datos sobre la eficacia a largo plazo de este enfoque se carece.
Existe un debate respecto a si un peso crítico o el porcentaje de grasa corporal es necesario para la reanudación de la ovulación y regular menses.27 El hecho de que los andrógenos suprarrenales y ováricos se convierten en estradiol a través de la actividad de la aromatasa en grasa ha sugerido que hay un límite de alarma del cuerpo la grasa necesaria para la menstruación a resume.28 Sin embargo, los datos de un estudio longitudinal de dos años que incluyó a 100 adolescentes con anorexia nerviosa desafiar esta hypothesis.29 En estas niñas, la menstruación se reanuda a un peso corporal medio estándar que era de 91,6 ± 9,1% del peso corporal ideal , dentro de 6 meses tras la consecución de ese peso, la menstruación se reanudó en el 86% de las chicas. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el peso, el IMC o el porcentaje de grasa corporal entre los que la reanudación de la menstruación por un año y los que no lo hicieron. Cabe destacar que el peso necesario para la restauración de la menstruación fue de 2,0 kg (4,4 libras) más alto que el peso en el que las reglas se han perdido. En un 1 año de estudio de seguimiento de 56 adolescentes con amenorrea, la media del IMC en la reanudación menstrual (que se produjo en el 64% de los sujetos) estaba en el percentil 27, y la mitad de estos sujetos tenían un IMC entre el 14 y 39 percentiles en el momento de la menstruación resumption.30 Sin embargo, los sujetos en los que la menstruación no reanudó las medidas habían de aumento de peso y el IMC, que no difieren significativamente de las de los sujetos en los que se reanuda la menstruación. La mayoría de los pacientes que aumentan de peso tienen una reanudación de la menstruación en el tiempo. Sin embargo, las características clínicas que diferencian a los que tienen y los que no tienen la restauración menstruales no son claras.
Los datos sobre los beneficios relativos de regímenes dietéticos y la modificación de ejercicio en los adolescentes y las mujeres jóvenes con amenorrea hipotalámica faltan. Un estudio no controlado que afecta a cuatro atletas con amenorrea que participaron en una intervención de 20 semanas con entrenamiento de la dieta y el ejercicio sugiere que los ciclos menstruales pueden ser restaurados con un aumento en la disponibilidad de energía a más de 30 kcal por kilo de masa corporal libre de grasa por día. 31 Sin embargo, el diseño del estudio hace imposible determinar si los cambios nutricionales (modificación vs ejercicio u otros factores) fueron los responsables de la reanudación de la menstruación. Las necesidades de proteínas para los atletas que participan en la formación de un ejercicio intenso también pueden ser más altos que los de la misma edad los sujetos de control (de 1,2 a 1,6 g / kg / día frente a 0,8 g / kg / día) 0.19 El consumo adecuado de grasas parece ser esencial . En un estudio comparativo de ocho ciclistas femeninas que habían amenorrea hipotalámica con ocho sujetos de control, quienes fueron agrupados según la edad y el IMC, el porcentaje del total de calorías derivadas de grasa fue de 16,3% para los ciclistas y el 31,6% para el control subjects.32 Sin embargo, los datos sobre los efectos de la ingesta de grasa aumentó en la restauración de la menstruación en las mujeres con amenorrea hipotalámica faltan.
Los enfoques psicosociales
observaciones no controlada de las mujeres jóvenes con amenorrea hipotalámica han identificado las siguientes características comunes: el perfeccionismo, una historia informó de experiencias adversas en la infancia, la exposición a eventos estresantes, la necesidad de aprobación social, y alteró comer attitudes.7 estrategias para aliviar el estrés puede conducir a la reanudación de la menstruación. En un ensayo de 20 semanas aleatorios que comparaban la terapia cognitivo-conductual con la observación entre 16 mujeres de peso normal con amenorrea hipotalámica (que no informaron la psicopatología o el ejercicio excesivo), de 33 años la ovulación devuelto en 6 mujeres asignadas a la terapia cognitiva, en comparación con una mujer en el grupo de observación. En un estudio no controlado, la hipnoterapia fue seguido por la restauración menstrual en 9 de 12 mujeres con hipotálamo amenorrhea.34 Estas observaciones deberán ser confirmadas mediante grandes ensayos aleatorios.
Las intervenciones para mitigar la pérdida de hueso
La mayoría de datos que guían el manejo terapéutico de las mujeres jóvenes deficientes en estrógenos con amenorrea se derivan de estudios realizados en pacientes con anorexia nerviosa. Considerando que las píldoras anticonceptivas orales se prescriben con frecuencia en la práctica con el objetivo de mejorar el estado del esqueleto, en varios estudios (incluidos los tres ensayos aleatorizados, controlados trials35-37), el suministro de estrógeno y progestina no dio lugar a un aumento significativo en la densidad ósea. 35-38 En un ensayo aleatorio, controlado, la terapia de combinación con un anticonceptivo oral y subcutánea factor de crecimiento insulínico tipo 1 en mujeres con anorexia nerviosa llevó a modestas ganancias del esqueleto (un aumento del 1,8% en la densidad mineral ósea vertebral) durante un período de 9 meses.39 datos limitados indican que el tratamiento con bisfosfonatos reduce el recambio óseo y aumenta la densidad ósea en adolescentes y adultos con anorexia nervosa.40, de 41 años, Sin embargo, dados los riesgos potenciales (por ejemplo, la retención esquelética a largo plazo del fármaco y posibles efectos teratogénicos en embarazo), se necesitan más datos antes de que el uso de esas drogas en esta población puede ser aprobada. Para obtener beneficios sostenidos en lo que respecta a la salud ósea, la rehabilitación nutricional y una disminución en la actividad vigorosa se recomiendan estrategias. Una ingesta adecuada de calcio (1.300 mg de calcio elemental por día) y vitamina D (400 a 1000 UI por día) se recomienda, 19, aunque las dosis apropiadas suplementación se debaten.
El tratamiento para la infertilidad
Para las mujeres con amenorrea hipotalámica que desean el embarazo, inducción de la ovulación con GnRH pulsátil o gonadotropinas inyectables es el tratamiento de elección. Un análisis retrospectivo de 30 mujeres que recibieron terapia de gonadotropina y 41 que reciben terapia pulsátil de GnRH mostró tasas de ovulación de 93 a 97%; tratamiento de GnRH se asoció con una menor tasa de embarazo múltiple de gonadotropina therapy.42 las mujeres con deficiencia de estrógeno con amenorrea hipotalámica a menudo tienen una mala respuesta a la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno. En un estudio con ocho mujeres, cebado con estrógeno más progestina parece mejorar la tasa de ovulación después de la administración de clomifeno, de 43 años, aunque este enfoque requiere más estudio. El patrón de hipogonadismo hipogonadotrópico no se fija en estos pacientes, y las respuestas pueden variar, dependiendo del peso y el estado de estrógeno. Se necesitan datos sobre la asociación entre el aumento de peso o el ejercicio reduce y el restablecimiento de la ovulación y la fertilidad.
Las áreas de incertidumbre
La fisiopatología subyacente amenorrea hipotalámica no se entiende completamente. El ejercicio y la reducción de la rehabilitación nutricional se recomiendan para restaurar la menstruación y mejorar la salud del esqueleto, pero es necesario investigar sobre las estrategias para facilitar los cambios de estilo de vida en pacientes con amenorrea hipotalámica y en los resultados a largo plazo de estos enfoques.
Los escasos datos indican que los antagonistas de la leptina y opioides puede restaurar la ovulación en mujeres con amenorrea hipotalámica, 14,44,45, aunque los efectos de esas drogas en los adolescentes aún no han sido estudiados. En un estudio piloto de tratamiento con leptina en las mujeres con amenorrea hipotalámica, 14 de tres de ocho mujeres ovularon después del tratamiento. En dos ensayos de la naltrexona en mujeres con amenorrea hipotalámica, la ovulación ocurrió en 3 de cada 3 mujeres en una trial44 y en 12 de 24 mujeres en los datos other.45 correlacionar las mediciones de densidad ósea por absorciometría dual de rayos X (DXA) con el riesgo de fractura en los adolescentes y las jóvenes son escasas. Se necesita más investigación para entender los beneficios y riesgos del tratamiento hormonal y otros tratamientos (por ejemplo, el factor de dehidroepiandrosterona, el crecimiento insulínico tipo 1, y bifosfonatos) en la densidad mineral ósea, especialmente en los adolescentes que se están incrementando a su masa ósea máxima.
Directrices
Los grupos de trabajo que se han organizado a través de la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica ha publicado directrices para el cribado de DXA en adolescentes y mujeres jóvenes, 46,47 incluida la recomendación de que los médicos consideran la obtención de línea de base exploraciones DXA en adolescentes con anorexia nerviosa que tiene amenorrea. El Colegio Americano de Medicina Deportiva ha recomendado a la consideración de la detección de la densidad ósea, el apoyo nutricional y las estrategias para la reducción del estrés en las mujeres atletas con hipotálamo amenorrhea.19
Conclusiones y Recomendaciones
El paciente en la viñeta tiene amenorrea secundaria que se asocia con un mayor nivel de ejercicio y pérdida de peso. dietética detallada y las historias de ejercicio debe ser obtenido, con especial atención a las actitudes hacia la imagen de comer y el cuerpo, y el paciente debe ser preguntado por los factores de estrés psicosocial. prueba básica debería incluir una evaluación de la función tiroidea, prolactina y hormona estimulante del folículo. Un examen físico minucioso es necesario para asegurar que no hay estigmas físicos de una enfermedad crónica o vómitos autoinducidos, y el examen pélvico debe evaluar el estado de estrógeno y descartar anomalías. Las radiografías simples sería apropiado, dado el dolor en el pie de nuevo inicio, en busca de posible fractura de estrés, y las pruebas de densidad ósea se justifica, dada la duración de la amenorrea. Un desafío progestina podría ser considerado para evaluar el estado de estrógeno. RM cerebral no se indica en la ausencia de síntomas neurológicos u otras pruebas que sugieren que la disfunción hipotalámica o pituitaria.
Si no hay otra causa de la amenorrea es identificado, el paciente debe ser educados sobre el efecto del exceso de ejercicio y pérdida de peso en los ciclos menstruales y los riesgos de pérdida ósea asociada. Documentación de una fractura por estrés que garantiza el cese temporal o de una marcada reducción en el ejercicio, pero algunos de reducción se recomienda en cualquier caso, ya que tal reducción en el ejercicio y la ingesta calórica adecuada pueden dar lugar a una reanudación de la menstruación. Consulta con un profesional de la salud en nutrición y mental debe ser alentada, y la ingesta nutricional, los niveles de ejercicio, y la presencia o ausencia de períodos menstruales debe ser seguido de cerca en el tiempo. Una píldora anticonceptiva oral no debe ser suministrado con el fin de mejorar la densidad ósea, ya que varios estudios han indicado que esta terapia no atenúa la pérdida ósea en estos pacientes.
