Steroid profiling in preeclamptic women: evidence for aromatase deficiency
American Journal of Obstetrics and Gynecology - Volume 203, Issue 5 (November 2010) -
aromatasa
estradiol
preeclampsia
2-metoxiestradiol
La preeclampsia (PE) afecta a 5-8% de los embarazos, y se caracteriza por un comienzo brusco de la hipertensión y proteinuria después de 20 semanas de gestación. [1] Es una fuente importante de morbilidad, tanto para la madre y el feto, y también una fuente importante de mortalidad en los países en desarrollo. La fisiopatología del síndrome de la madre se ha aclarado en los últimos 6 años. [2] Algunos resultados de las investigaciones experimentales y clínicos apoyan la hipótesis de que los síntomas están relacionados con una disminución de la libre factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en la sangre materna, como resultado de la captura por sFlt-1, la forma soluble de VEGF-receptor 1. [3], [4] Debido a sFlt-1 promotor es sensible a la hipoxia, un paradigma en el que surgió la placentación pobres conduce a la secreción aberrante de sFlt-1 y, en consecuencia, a la enfermedad materna. Sin embargo, en una fase previa, los mecanismos que actúan en el principal defecto de la placenta no se conocen. Esta es una pregunta huevo y la gallina: la sobreexpresión de primaria sFlt-1 también puede causar placentación pobres, pero hasta ahora la evidencia es insuficiente para aclarar la situación.
Catecol-O-metil-transferasa (COMT) es una enzima que desempeña un papel fundamental en la degradación de catecolaminas. También es responsable de la conversión de 2-hidroxi-estradiol en 2-metoxi-estradiol (2-ME), un metabolito que participan en el catabolismo de HIF-1α, que es un mediador importante en el contexto de la isquemia [5]. En 1988, la actividad de la COMT se encontró que era menor en las placentas de mujeres con preeclampsia, [6] y en 2008, Kanasaki et al [7] reportaron que los ratones deficientes para la COMT estaban dando a luz en una forma que imita PE humanos. Aunque la concentración de catecolaminas en la de tipo salvaje y la COMT-/ - la placenta no se midió, los autores descartaron la hipótesis de que en ausencia de la COMT, el fenotipo PE-como se relaciona con el metabolismo de las catecolaminas por 2 razones: en primer lugar, la concentración de catecolaminas en plasma se reduce generalmente durante el embarazo y en segundo lugar, la inhibición de la degradación de catecolaminas por clorgilina no indujo la hipertensión durante el embarazo en ratones de tipo salvaje. Cabe señalar que la administración de 2-ME rescatado el fenotipo PE-al igual que en la COMT-/ - ratones, y que en un número pequeño de mujeres (8 con preeclampsia y 13 con embarazo normal), la concentración media de 2-ME fue significativamente menor en el contexto de la preeclampsia. [7] El 2-ME, que fue descrito inicialmente como un potente agente antiangiogénico in vitro [8] (en las células endoteliales) e in vivo [9] (en un contexto de la angiogénesis del tumor), se También se muestra a facilitar el desarrollo de un fenotipo invasivo en citrofoblastos colocado en un ambiente hipóxico. [10] Así, el efecto de 2-ME en la angiogénesis podría ser dependiente del contexto, y en el ajuste de los embarazos precoces, 2-ME puede promover el establecimiento de la circulación uteroplacentaria.
producción Humanos 2-ME implica numerosos pasos enzimáticos en la placenta. En resumen, los andrógenos derivados de las glándulas suprarrenales maternas y fetales se convierten en 17β-estradiol (17β-E2) por la aromatasa placentaria, que se metaboliza en 2-ME por las acciones secuenciales de las enzimas del citocromo P450 y la COMT. En conjunto, estos hechos sugieren que la esteroidogénesis placentaria puede ser mecánica involucrada en la fisiopatología de la PE humanos. En el presente estudio, tratamos de caracterizar con más detalle el perfil de esteroides de los embarazos con preeclampsia utilizando una cromatografía de gases sensible, preciso y selectivo / espectrometría de masas (GC / MS) para pantalla de esteroides no conjugada y sulfatado. [11], [12] Nuestros objetivos principales son los siguientes: (1) establecer un perfil de esteroides durante el tercer trimestre del embarazo en el plasma de las mujeres dan a luz en un contexto de un embarazo normal (NP), la preeclampsia aislados (IPE), o preeclampsia grave (SPE) complicada por hemólisis enzimas hepáticas bajo plaquetas (HELLP), y (2) para evaluar el grado de correlación entre los esteroides de interés y los 2 factores angiogénicos: 1 sFlt y endoglina soluble (SENG). Se demuestra en este estudio que 17β-E2 disminuye gradualmente con la gravedad de la EP, y que la estrona (E1) y 2-ME se reducen en los casos graves de la EP. También se demuestra por primera vez que la producción de 2-ME es críticamente dependiente de la concentración de su precursor 17β-E2. Por último, nuestros datos sugieren en la actividad de la aromatasa PE se ve afectada en la placenta.
Objetivo
Los datos experimentales han puesto de manifiesto el papel fundamental desempeñado por 2-metoxi-estradiol, un metabolito de la 17β-estradiol, en la fisiopatología de la preeclampsia. Se utilizó la cromatografía de gases / espectrometría de masas para medir un mismo grupo de los esteroides hormonales en el plasma de las mujeres durante el tercer trimestre de su embarazo.
Diseño del estudio
La muestra del estudio está formado por 24 pacientes embarazadas con resultados diferentes: normal, o complicados con preeclampsia aisladas o con preeclampsia severa con hemólisis enzimas hepáticas bajo plaquetas (HELLP).
Resultados
17β-estradiol se redujo en un 50% en la preeclampsia aislados, y en un 70% en la preeclampsia grave con síndrome de HELLP (normal: 8,54 ± 0,9 ng / ml; preeclampsia aisladas: 4,65 ± 1,0 ng / ml; preeclampsia grave con síndrome de HELLP: 2.64 ± 0,4 ng / ml), como es la estrona. Aguas abajo, 2-metoxi-estradiol se redujo sólo en la preeclampsia grave con síndrome de HELLP. Las concentraciones de los precursores de estrona y estradiol 17β-fueron comparables en ambos grupos, lo que sugiere que la aromatasa placentaria es deficiente en la preeclampsia.
Conclusión
La disminución gradual de los niveles de estrógenos con el aumento de la severidad de la preeclampsia sugieren un deterioro de la esteroidogénesis placentaria.
