Terapia primaria
Tratamiento locorregional
Reconstrucción de la mama
Radioterapia adyuvante
Después de la cirugía para preservar la mama
Posmastectomía
Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia
Terapia sistémica adyuvante
Hormonoterapia
Quimioterapia
Bisfosfonatos
Anticuerpos monoclonales
Sincronización de la terapia primaria y adyuvante
Quimioterapia adyuvante posoperatoria
Quimioterapia adyuvante preoperatoria
Radioterapia y quimioterapia adyuvantes
Sincronización de la cirugía
Riesgos de la quimioterapia
Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifeno
Opciones de tratamiento
Terapia primaria
Ensayos clínicos en curso
Nota: algunas de las referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)
Terapia primariaTratamiento locorregional
El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y el cáncer de mama en estadio IIIC operable a menudo exigen un abordaje multimodal de tratamiento. Independientemente del procedimiento final seleccionado, la biopsia de diagnóstico y el procedimiento quirúrgico que se use como tratamiento primario se deberán efectuar como dos intervenciones separadas. En muchos casos, el diagnóstico del carcinoma de mama mediante una biopsia con aguja central o la citología por aspiración con aguja fina debería ser suficiente para confirmar una neoplasia maligna. Después de confirmar la presencia de una neoplasia maligna y determinar la histología, se deben explicar las opciones de tratamiento a la paciente antes de seleccionar un procedimiento terapéutico. El cirujano puede seguir adelante con un procedimiento definitivo que puede incluir la biopsia, la confirmación del carcinoma por sección congelada y el procedimiento quirúrgico elegido por la paciente. Se deben determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) en el tumor primario.[1] También pueden ser valiosas las características patológicas adicionales, como el grado, la actividad proliferativa y el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu).[2-5]
Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía para preservar la mama más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Asimismo, se debe realizar una estadificación quirúrgica de la axila. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se documenta en ensayos aleatorizados (como el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC 10801]).[6-13] La selección de un abordaje terapéutico local depende de la localización y el tamaño de la lesión, el análisis de la mamografía, el tamaño de la mama y la actitud de la paciente acerca de preservar la mama. La presencia de enfermedad multifocal en la mama o antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones para el tratamiento para preservar la mama.[14] Un estudio retrospectivo con 753 pacientes que se dividieron en tres grupos sobre la base del estado del receptor (ER- o PR-positivo; ER- y PR-negativo pero con HER2/neu positivo; y ER-, PR-, y HER2/neu negativo [triple-negativo]) no encontró diferencia alguna en cuanto al control de la enfermedad dentro de la mama en las pacientes que fueron tratadas con cirugía de preservación mamaria; sin embargo, todavía no hay datos substanciales que sustenten estos hallazgos.[15]
Todos los tipos histológicos de cáncer invasor de mama se pueden tratar con cirugía para preservar la mama más radioterapia.[16] La tasa de recidiva local en la mama sometida a un tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica usada (por ejemplo, tumorectomía mamaria, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Es discutible que sean necesarios márgenes microscópicos completamente claros.[17-19]
Estudios retrospectivos demostraron que los siguientes ejemplos de características tumorales se asocian con una mayor probabilidad de encontrar un tumor residual en la rescisión:
- Tumores grandes (lesiones T2).
- Ganglios axilares positivos.
- Tumores con un componente intraductal extenso. [20]
- Tumores palpables.
- Histología lobular.
Los pacientes cuyos tumores tienen esas características se beneficiarían de una escisión inicial generosa para evitar la necesidad de una rescisión.[21,22]
La radioterapia (como parte de la terapia local para preservar la mama) consta de radioterapia de haz externo (RHE) posoperatoria dirigida a toda la mama con dosis de 45 a 50 Gy, en fracciones diarias de 1,8 a 2,0 Gy durante un período de cinco semanas. Los esquemas hipofraccionados más cortos alcanzan resultados comparables.[23-25] Se suele administrar un refuerzo de radiación al lecho del tumor. En dos ensayos aleatorizados realizados en Europa se demostró que el uso de un refuerzo de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6% a los tres años (P = 0,044) [26][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3% a los cinco años (P < 0,001), respectivamente.[27][Grado de comprobación: 1iiDiii] Si se usa un refuerzo, se puede administrar RHE, generalmente con electrones, o un implante intersticial radiactivo.[28]
La edad de la paciente no debe ser un factor determinante en la selección del tratamiento para preservar la mama en oposición a la mastectomía. En un estudio, se puso de manifiesto que el tratamiento con tumorectomía mamaria y radioterapia para mujeres de 65 años y más de edad produce tasas de supervivencia y ausencia de recidiva similares a las de las mujeres menores de 65 años.[29] Aun no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal o con antecedentes familiares de cáncer fuertes son buenas candidatas para preservar la mama. En estudios retrospectivos no se indicaron diferencias en las tasas de fracaso local o supervivencia general (SG) cuando se compara a las mujeres con antecedentes familiares de cáncer fuertes con mujeres sin estos antecedentes tratadas en forma similar.[30,31][Grado de comprobación: 3iiiDii] Sin embargo, el grupo con antecedentes familiares positivos parece tener mayor probabilidad de padecer de cáncer de la mama contralateral dentro de los cinco años.[30] Este riesgo de tumores contralaterales puede ser todavía mayor en las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2.[32][Grado de comprobación: 3iiiDii] Teniendo en cuenta que las pruebas disponibles no indican diferencias en los desenlaces, se debe considerar que las mujeres con antecedentes familiares fuertes son aptas para el tratamiento para preservar la mama. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento conservador de la mama.
En seis ensayos aleatorizados (que incluyen los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP-B-06] y el Cancer and Leukemia Group B [CLB-9343]) se comparó la cirugía para preservar la mama sola, sin radioterapia, con la cirugía para preservar la mama seguida de radioterapia.[6,33-37] En dos de estos ensayos, todas las pacientes también recibieron tamoxifeno adyuvante.[36,37] En cada ensayo se demostró una tasa general más baja de recidiva en la mama con radioterapia y este efecto estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. Por ejemplo, en algunos grupos, las mujeres con tumores pequeños de receptores positivos [36] y aquellas mayores de 70 años,[38] la reducción absoluta de la tasa de recidiva fue pequeña (< 5%). El efecto limitado de la radioterapia en este grupo de mujeres también se dio cuenta en un estudio confirmatorio de observación que investigó las tasas de control en la mama mediante la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare.[39] El efecto de la radioterapia en el control local se aclaró aún más al poner en evidencia que las mujeres sanas de 70 a 79 años tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia (número necesario para el tratamiento [NNT] para prevenir un incidente = 21–22 pacientes) cuando se compararon con mujeres de 80 y más años o con aquellas que padecían de enfermedades concomitantes (NNT = 61–125 pacientes).[39] La administración de radioterapia se puede relacionar con una enfermedad a corto plazo, inconvenientes y posibles complicaciones a largo plazo.[38]
Los ganglios linfáticos axilares deberán ser estadificados para ayudar en la determinación del pronóstico y del tratamiento. La biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) es el procedimiento inicial estándar de estadificación axilar realizado en mujeres con cáncer de mama invasivo. El ganglio linfático centinela se define como cualquier ganglio que recibe el drenaje directamente del tumor primario; sin embargo, puede que exista más de un GLC, lo cual a menudo, es el caso. Los estudios mostraron que la inyección de azufre coloidal tecnecio, del colorante vital azul o de ambos alrededor del tumor o en la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila resultan en la identificación del GLC en 92 a 98% de los pacientes.[40,41] Estos informes muestran un 97,5 a 100% de concordancia entre la biopsia del GLC y la disección completa de los ganglios linfáticos axilares (DGLA).[42-45]
Un ensayo multicentro aleatorizado en fase III de 5,611 pacientes que fueron asignados aleatoriamente al GLC más DGLA o a la resección del GLC sola con DGLA (solamente si los GLC eran positivos), no mostró diferencias detectables en la SG, en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y en el control regional. La SG fue de 91,8% en comparación con 90,3% en el grupo GLC más DGLA y en el GLC solo, respectivamente (P = 12).[46][Grado de comprobación: 1iiA]
Similarmente, un ensayo aleatorizado de un solo centro, con 532 pacientes con carcinomas T1 sometidos a biopsia del GLC más disección axilar completa o biopsia del GLC sola no mostraron diferencia alguna después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, en cinco años de la SSE (92,9% en la biopsia del GLC sin grupo de disección axilar rutinaria frente a 88,9% en pacientes bajo disección axilar, independientemente de los hallazgos del GLC, P = 0,1).[47][Grado de comprobación: 1iiDii]
Las tasas falso-negativas en el informe sobre la biopsia del GLC que utilizan la disección de ganglios linfáticos axilares como el tratamiento de referencia varía entre 0 y 15%, con un promedio de 8,8%.[48] La tasa de éxito depende de la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. En general, en los estudios se limitó el uso de la biopsia del GLC a las mujeres con enfermedad T1 y T2, sin prueba de compromiso multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos. La biopsia del GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres en el que se comparó la biopsia del GLC seguida de disección axilar, cuando el GLC fue positivo, con la disección axilar en todas los pacientes, la calidad de vida al cabo de un año (evaluada por la frecuencia en la que las pacientes experimentaron un deterioro clínico significativo en la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) resultó superior en el grupo con biopsia del GLC (23 frente a 35% de deterioro en el grupo de biopsia del GLC y en los grupos con disección axilar, respectivamente, P = 0,001).[49][Grado de comprobación: 1iiC] El funcionamiento del grupo también fue mejor en el grupo de GLC. En el ensayo NSABP-B-32, un estudio aleatorizado con 5.611 mujeres, se encontraron los mismos resultados con respecto a la precisión y el éxito técnico.[50] Basado en este conjunto de pruebas, la biopsia del GLC es el procedimiento inicial estándar de estadificación quirúrgica de la axila en mujeres con cáncer de mama invasivo.
Para los pacientes que requieren de una DGLA, la evaluación estándar usualmente implica solo una disección en los niveles I y II, sea extirpando un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (es decir, al menos de 6–10), reduciendo así la morbilidad asociada a este procedimiento. Varios grupos intentaron definir una población de mujeres en las cuales la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficiente baja para descartar la biopsia de los ganglios axilares. En estas series de casos de una institución única, la prevalencia de ganglios positivos en los pacientes con tumores T1a oscila entre 9 a 16%.[51,52] En otras series, la incidencia de recaídas de los ganglios linfáticos axilares en los pacientes con tumores T1a manejados sin DGLA fue de 2%.[53][Grado de comprobación: 3iiiA] Debido a que el estado del ganglio axilar permanece como el factor pronóstico más importante del desenlace en los pacientes con cáncer de mama, los datos probatorios disponibles son insuficientes para recomendar que la estadificación de los ganglios sea omitida en la mayoría de los pacientes con cáncer de mama invasivo.
Reconstrucción de la mamaPara las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[54-57] El contorno de la mama se puede restaurar ya sea con la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o con un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Visite el portal de Internet de la FDA para mayor información en inglés sobre implantes de mama.) Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.
Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[58]
Radioterapia adyuvantePor lo general, la radioterapia se emplea después de la cirugía para preservar la mama. La radioterapia también se puede indicar para pacientes sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[59]
Después de la cirugía para preservar la mamaEn las mujeres tratadas con cirugía para preservar la mama, el sitio más común de recidiva local es la misma mama preservada. El riesgo de recidiva en la mama preservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados. Por lo tanto, se recomienda aplicar radioterapia dirigida a toda la mama después de una cirugía para preservar la mama.[60]
Pese a que en todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en el tratamiento para conservar la mama demostraron reducciones altamente significativas desde el punto de vista estadístico de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. Sin embargo, en una actualización del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group's (EBCTCG 2005), cuando se combinaron todos los ensayos relacionados, la mortalidad por cáncer de mama a los 15 años se redujo de 35,9 a 30,5% en las mujeres que recibieron radioterapia (diferencia absoluta 5,4%; IC 95%, 2,1–8,7%; razón de muerte por cáncer de mama 0,83; IC 95%, 0,75–0,91; P = 0,002). Hubo un efecto similar en la mortalidad por todas las causas.[59]
Si bien la radiación adyuvante dirigida a toda la mama es el tratamiento estándar, en ningún ensayo se abordó el papel de la radioterapia regional dirigida al ganglio linfático en este entorno. El estudio del National Cancer Institute of Canada (CAN-NCIC-MA20) se cerró pero, hasta que se notifiquen los resultados, las decisiones relativas al uso de tal terapia para una lesión determinada deberán descansar en extrapolaciones del entorno de posmastectomía y el conocimiento de las tasas de recidiva locorregional luego del tratamiento de conservación con disección de ganglio linfático axilar.
PosmastectomíaLa radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales se aplicó tradicionalmente a aquellas mujeres a las que se considera que tienen un riesgo alto de padecer una recidiva locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo, como para aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[61] Las pacientes con el riesgo más alto de recidiva local son aquellas con cuatro o más ganglios positivos, extensión ganglionar extracapsular muy evidente, tumores primarios grandes y márgenes de resección del tumor primario muy cercanos o positivos.[62-64]
Las pacientes que tienen entre 1 y 3 ganglios afectados, pero ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, tienen un riesgo bajo de recidiva local y el valor del uso rutinario de radioterapia adyuvante en este entorno no está claro. Sin embargo, la actualización de 2005 del EBCTCG indica que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos afectados.[59][Grado de comprobación: 1iiA] En las mujeres con enfermedad ganglionar positiva después de una mastectomía y remisión axilar, la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a cinco años de 23 a 6% (ganancia absoluta = 17%; intervalo de confianza [IC] 95%, 15,2–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 frente a 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (IC 95%, 2,9–7,9%). En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a cinco años se redujo en 12% (IC 95%, 8,0–16%) en mujeres con 1 a 3 ganglios linfáticos afectados y en 14% (IC 95%, 10–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos afectados. En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad ganglionar negativa, la reducción absoluta de recidiva local a cinco años fue de solamente 4% (P = 0,002; IC 95%, 1,8–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años en estas pacientes (ganancia absoluta = 1,0%; P >0,1; IC 95%, -0,8–2,8%). Más aún, en un análisis de los ensayos NSABP se demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm), cuando los ganglios axilares eran negativos, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[65]
Efectos tóxicos tardíos de la radioterapiaLos efectos tóxicos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden incluir neumonitis por radiación, complicaciones cardíacas, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de neoplasias malignas secundarias. Tales efectos tóxicos se pueden minimizar con las técnicas actuales de administración de la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen a irradiar.
En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía preservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[66] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[66][Grado de comprobación: 3iii]
El tema sobre si la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, se relacionaba con un aumento de la mortalidad cardíaca resultó polémico. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de defunciones cardíacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en la mama derecha.[61,67-69] Probablemente, esto se debió a la radiación que recibió el miocardio izquierdo.
Las técnicas modernas de radioterapia que se introdujeron en el decenio de 1990 minimizaron la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[70,71] En ese momento, la mortalidad cardíaca también estaba disminuyendo en los Estados Unidos.
En un análisis de la SEER llevado a cabo entre 1973 a 1989 que estudió el número de defunciones por una enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se encontró un aumento en la tasa de defunciones que resultó por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[72,73][Grado de comprobación: 3iB]
El linfedema resultante del tratamiento del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en las pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo de 2 a 10% con disección sola y de 13 a 18% con radioterapia adyuvante.[74-76] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Linfedema.)
Es muy raro ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la radiación ganglionar adyuvante de la paciente de cáncer de mama. En un estudio llevado a cabo por una sola institución para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial utilizando la técnica actual de radiación, se observó a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales durante 5,5 años.[77] Se utilizó la tomografía computarizada para hacer un diagnóstico clínico de tales lesiones, de modo que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recidiva del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).
La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[78] En un informe se indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de la mastectomía.[79] No se presenta un aumento del riesgo de padecer de cáncer en la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que reciben radioterapia.[80] Se deben utilizar técnicas modernas que minimicen la dosis de radiación dirigida hacia la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[81] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de padecer de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[82]
Terapia sistémica adyuvanteLo que determina la necesidad para la terapia sistémica adyuvante es el estadio y las características moleculares y la opción de las modalidades empleadas. Por ejemplo, los pacientes positivos a los receptores de estrógeno o progesterona recibirán hormonoterapia. La sobreexpresión HER2 se indica para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando ni la sobreexpresión HER2 (por ejemplo, triple negativa, la cual es común en los tumores de tipo basales) no hay receptores hormonales presentes, la terapia adyuvante dependen de los regímenes quimioterapéuticos, los cuales, con frecuencia, están combinados con enfoques experimentales dirigidos.
HormonoterapiaSi se utiliza el estado de los RE para seleccionar el tratamiento adyuvante, es importante que el estudio se realice en un laboratorio bien establecido y especializado. Los ensayos inmunohistoquímicos parecen ser al menos tan confiables como los ensayos estándar de aglutinación de ligandos para predecir la respuesta a la terapia endocrina adyuvante.[83]
TamoxifenoEl EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. El análisis más reciente, que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante, se publicó en 2005.[84] En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno estaban limitadas a la mujer con tumores de mama positivos para los RE o de estado desconocido de los RE. En estas mujeres, las reducciones absolutas de la recidiva y la mortalidad relacionadas con cinco años de uso fueron de 12 y 9%, respectivamente, a los 15 años.[84][Grado de comprobación: 1iiA]
La asignación de aproximadamente cinco años de tamoxifeno como adyuvante, reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31% y, en gran medida, independientemente del uso de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado del RP u otras características del tumor.[84] En este metaanálisis del EBCTCG también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con RE positivos.[84] Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con cinco años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres de más edad. Además, la reducción proporcional tanto de la recidiva como la de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a los 10 años fue mayor en este último grupo (5,3 frente a 12,5% con cinco años de uso).[84][Grado de comprobación: 1iiA] Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[85] De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad con RE positivos se beneficiaron del tamoxifeno.
En el metaanálisis del EBCTCG y varios otros ensayos aleatorizados amplios, se abordó la duración óptima del uso del tamoxifeno.[84,86-88] Los resultados del metaanálisis del EBCTCG muestran una ventaja altamente significativa del uso de tamoxifeno durante cinco años frente al uso de tamoxifeno durante 1 a 2 años con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2%; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01). [84] Los resultados del estudio NSABP-B-14, que comparó el uso de tamoxifeno adyuvante durante 5 y 10 años para mujeres con cáncer de mama en sus primeros estadios, no indican ninguna ventaja en la continuación del tamoxifeno más allá de cinco años para las mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos y RE positivos.[86][Grado de comprobación: 1iA]
En otro ensayo que incluyó a mujeres con ganglios positivos y mujeres con ganglios negativos, también se demostró la equivalencia de 5 y 10 años de terapia.[87][Grado de comprobación: 1iiDii] En ambos ensayos, hubo una tendencia hacia un desenlace más precario relacionado con la mayor duración del tratamiento. En un ensayo EST-5181, las mujeres con ganglios positivos que ya habían recibido tamoxifeno durante cinco años después de la quimioterapia se asignaron de forma aleatorizada a seguir recibiendo terapia o seguir en observación.[88] En el subgrupo con RE positivos, un lapso mayor hasta la recaída se relacionó con el uso continuo de tamoxifeno, pero no se observó mejoría en la SG. La recomendación actual es la interrupción del tamoxifeno adyuvante después de cinco años en todas las pacientes como terapia estándar.[89] En los ensayos clínicos, como el Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS) y el Adjuvant Tamoxifen Treatment--Offer More? (CRC-TU-ATTOM ) se abordan las diferentes duraciones del tamoxifeno adyuvante; los resultados están pendientes.
(Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Letrozol bajo la sección Inhibidores de la aromatasa.)
Tamoxifeno y quimioterapiaSe postuló que la quimioterapia debería aumentar el efecto del tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas.[90,91] En un ensayo (NSABP-B-16) con mujeres mayores de 50 años con ganglios positivos y tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de SSE y SG a los tres años fueron mejores en aquellas que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (SSE: 84 frente a 67%; P = 0,004; SG de 93 frente 85%; P = 0,04).[92][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio NSABP-B-20 se comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato, and fluorouracilo [5-FU] [CMF] o metotrexato y 5-FU en sucesión) en mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos negativos y RE positivos.[93] Después de 12 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno dio como resultado 89% de SSE y 87% de SG frente a 79% de SSE y 83% de SG con el tamoxifeno solo.[93][Grado de comprobación: 1iiA]
En otro estudio de mujeres posmenopáusicas con enfermedad con ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de esquemas diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la SSE otorgada por la introducción temprana de CMF al tamoxifeno en las mujeres con enfermedad con RE positivos.[94][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, en otro ensayo con una población semejante de pacientes, en el cual se asignó de forma aleatorizada a las mujeres para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin este, no se observó ningún beneficio para el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (1 día cada 3 semanas) en lugar de ciclofosfamida oral.[95][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados generales de las pruebas disponibles indican que el agregado de quimioterapia al tamoxifeno para las mujeres posmenopáusicas con enfermedad con RE positivos resulta en una ventaja significativa, aunque pequeña, de supervivencia.
Efectos tóxicos del tamoxifenoEl uso de tamoxifeno adyuvante se relacionó con ciertos efectos tóxicos. El más importante es la presentación de cáncer de endometrio que, en ensayos clínicos amplios como el NSABP-B14, el informe da cuenta de una tasa entre 2 y 7 veces mayor que la que se observa en mujeres no tratadas.[96-99] Las mujeres que toman tamoxifeno deben ser evaluadas por un ginecólogo en caso de que presenten un sangrado uterino anormal. Aunque en un estudio retrospectivo se manifestó la preocupación de que los cánceres de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 mg/día) tuvieron un desenlace más precario y se caracterizaron por lesiones de grados más altos y estadios más avanzadas que los observados en cánceres del endometrio de mujeres no tratadas con tamoxifeno, en otros estudios amplios en los que se utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día) no apoyaron este hallazgo.[96,100,101] De la misma manera que el estrógeno, el tamoxifeno produce hiperplasia endometrial, que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama que se asignaron de forma aleatorizada para recibir tamoxifeno o placebo en el British Pilot Breast Cancer Prevention Trial, 16% de las que recibieron tamoxifeno presentaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (amplitud, 3–75 meses; mediana, 24 meses) mientras que no se presentaron casos en el grupo de control.[102] El valor de la biopsia del endometrio, la histeroscopía y la ecografía transvaginal como instrumentos de evaluación no es claro.[103,104] Hay cierta inquietud con respecto a un mayor riesgo de neoplasias intestinales malignas, pero estos hallazgos son tentativos y se necesitan más estudio.[105]
El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento de la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. En varios estudios adyuvantes, la incidencia varió de 1 a 2%.[86,92,106-108] En estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar, se observaron cambios en el factor de coagulación; se notificó que la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se redujeron de forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno.[109] La relación de estos cambios con el fenómeno tromboembólico no está clara. El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares.[108,110,111] En el NSABP Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P-1), este aumento no fue estadísticamente significativo.[110]
Otro problema potencial es la presentación de quistes benignos de ovario, que padecieron cerca de 10% de las mujeres en un solo estudio.[112] Se debe investigar más la relación entre el tamoxifeno y los tumores de ovario.[113] Los efectos tóxicos a corto plazo del uso de tamoxifeno pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (por ejemplo, secreción vaginal o irritación).[114] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción.) También se notificaron efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno; se debe evaluar cuidadosamente a las pacientes que se quejan de problemas visuales.[115-117] Debido a que se desconoce el posible efecto teratogénico del tamoxifeno, se debe discutir la anticoncepción con las pacientes premenopáusicas o que están en edad de procrear, y son aptas para el tratamiento con este medicamento.
La terapia con tamoxifeno también puede estar relacionada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos, como concentraciones menores de lipoproteína total y de baja densidad.[118,119] En un gran ensayo sueco controlado se demostró una incidencia más baja de cardiopatías en mujeres posmenopáusicas tomando tamoxifeno. Los resultados fueron mejores para las mujeres que tomaron tamoxifeno durante cinco años que para las mujeres que lo tomaron durante dos años.[120] En otro ensayo, el riesgo de infarto mortal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante durante cinco años en comparación con aquellas tratadas con cirugía sola.[119] En el estudio NSABP-B-14, la tasa anual de mortalidad por cardiopatía coronaria fue más baja en el grupo de tamoxifeno que en el grupo de placebo (0,62 por 1.000 frente a 0,94 por 1.000), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.[121] Hasta la fecha, tres grandes estudios controlados demostraron una disminución de las cardiopatías.[119-121]
En estudios controlados se relacionó el uso a largo plazo de tamoxifeno con la conservación de la densidad mineral ósea en la región lumbar de la columna vertebral de mujeres posmenopáusicas.[122-124] En mujeres premenopáusicas, es posible la disminución de la densidad mineral ósea.[125]
Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapiaEl metaanálisis del EBCTCG incluyó a casi 8.000 mujeres premenopáusicas asignadas en forma aleatoria a someterse a ablación ovárica con cirugía o radioterapia (4.317) o a depresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HL-HL) (3.408). En general, la ablación o la depresión ovárica redujeron el riesgo absoluto de recidiva a los 15 años en 4,3% (P < 0,001) y el riesgo de defunción por cáncer de mama en 3,2% (P = 0,004).[84] No se probó el beneficio relativo de la depresión frente a la ablación, pero el beneficio de cada tratamiento fue menor para las pacientes que recibieron quimioterapia.[126][Grado de comprobación: 1iiA]
En un estudio solo con más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, 5-FU y prednisona (CMFP) con el mismo régimen más ooforectomía quirúrgica, no se observó que la ooforectomía brindara ningún beneficio adicional para la supervivencia.[127][Grado de comprobación: 1iiA] En tres ensayos (como el ensayo del International Breast Cancer Study Group [IBCSG-VIII] y el ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group [EST-5188]) en los que participaron más de 3.000 pacientes, se evaluó el efecto del uso de un análogo de la HLHL sobre la SSE y la SG (en un ensayo, 50% de las pacientes se sometieron a ooforectomía por radiación en vez de un análogo de la HL-HL) además de quimioterapia.[126,128,129][Grado de comprobación: 1iiA] En ninguno de los ensayos se pudo identificar un beneficio estadísticamente significativo de la depresión para la SG o la SSE.
La ablación ovárica como estrategia adyuvante también se comparó con la quimioterapia en mujeres premenopáusicas. En una comparación directa de la ablación ovárica quirúrgica o por radiación y CMF, las tasas de SSE y SG fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio II.[130][Grado de comprobación: 1iiA] En un ensayo con 599 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, se halló que el acetato de leuprorelina era similar al CMF con respecto a la SSE y la SG.[131] En un ensayo danés en el que se comparó la ablación o depresión supresión ovárica con el CMF (nueve ciclos intravenosos cada tres semanas) en mujeres premenopáusicas con RE positivos, no se encontró diferencia alguna en cuanto a la SG o la SSE entre los grupos en estudio.[132,133] En el estudio no se usó tamoxifeno adyuvante para un grupo ni tampoco se usaron taxanos o antraciclinas. Los resultados pueden haber sido diferentes con estas dos modificaciones contemporáneas al estudio. Se notificó sobre un ensayo con CMF en comparación con tamoxifeno más ablación ovárica (por ejemplo, mediante cirugía, radioterapia u hormona liberadora de gonadotropina [HLGn]) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con tumores con receptores positivos.[134][Grado de comprobación: 1iiA] En este pequeño ensayo, que no logró la inscripción proyectada, la combinación de tamoxifeno con ablación ovárica dio como resultado tasas comparables de SSE y SG. En tres ensayos más amplios en los que se utilizó la ablación ovárica médica con goserelina, se encontró que el efecto de la goserelina sola sobre la SSE resultó comparable al uso de CMF en el subgrupo de pacientes RE+,[126,135][Grado de comprobación: 2Dii] mientras que, la combinación de goserelina y tamoxifeno se relacionó con una SSE más prolongada comparada con el CMF solo.[136][Grado de comprobación: 1iiDii] Es necesaria una evaluación más exhaustiva sobre si el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa contribuyen a la ablación ovárica, y sobre la explicación de las funciones óptimas para la manipulación endocrina y quimioterapéutica en mujeres premenopáusicas con receptores positivos.[137] Estos temas son objeto de varios ensayos.
Inhibidores de la aromatasaCon base en la ventaja en cuanto a la SSE, según se describe más adelante, los inhibidores de la aromatasa se convirtieron en la terapia el tratamiento adyuvante de primera línea para las mujeres posmenopáusicas; sin embargo, debido a que no se ha mostrado una ventaja de los inhibidores de la aromatasa para la supervivencia, el tamoxifeno sigue siendo una alternativa razonable.[138]
AnastrozolUn gran ensayo aleatorizado de 9.366 pacientes comparó el uso del inhibidor de la aromatasa anastrozol, y la combinación de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como terapia adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos.[139,140] La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Algo más de 20% había recibido quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para el grupo de combinación con tamoxifeno. No obstante, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,83) que aquellas del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo cuando todas, excepto 8% de las pacientes había completado el tratamiento del protocolo con un seguimiento de 68 meses,[140] el beneficio del anastrozol en relación con el tamoxifeno con respecto a la SSE fue ligeramente inferior (CRI = 0,87; IC 95%, 0,78–0,96; P = 0,01). Se observó un beneficio mayor en las pacientes con receptores hormonales positivos (CRI = 0,83; IC 95%, 0,73–0,94; P = 0,05). Hubo una mejoría en el lapso hasta la recidiva (HR = 0,79; IC 95%, 0,70–0,90; P = 0,005), la SSE a largo plazo (CRI = 0,86; IC 95%, 0,74–0,99; P = 0,04) y presentación de cáncer en la mama contralateral (42% de reducción; P = 0,01) en los pacientes que recibieron anastrozol.[140][Grado de comprobación: 1iDii] No se observó diferencia en la SG (CRI = 0,97; IC 95%, 0,85–1,12; P = 0,7). Se notificaron significativamente más artralgias y fracturas en las pacientes que recibieron anastrozol, mientras que los sofocos, sangrados y flujos vaginales, cáncer del endometrio, episodios cerebrovasculares isquémicos, tromboembólico venosos y tromboembólico venosos profundos fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno.[140] Un panel de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[141,142]
En tres ensayos se examinó el efecto de cambiar la terapia a anastrozol hasta completar un total de cinco años de terapia después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[143-145] En uno de los estudios con 448 pacientes, se mostró una reducción estadísticamente significativa en la SSE (CRI = 0,35; IC 95%, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia en la SG.[143][Grado de comprobación: 1iiA] Los otros dos ensayos (como el ensayo del Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ NCT00481845]), se notificaron al mismo tiempo.[144] Se aleatorizó a un total de 3.224 pacientes luego de dos años de tamoxifeno para continuar con el tamoxifeno por un total de cinco años o tomar anastrozol durante tres años. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI = 0,61; IC 95%, 0,42–0,88; P = 0,007).[145]
En un metaanálisis de estos tres estudios, se observó que las pacientes que cambiaron a anastrozol tuvieron una mejoría importante de la SSE (CRI = 0,59; IC 95%, 0,48–0,74; P < 0,001), la SSC (HR = 0,55; IC 95%, 0,42–0,71; P < 0,001) y la SSE a largo plazo (CRI = 0,61; IC 95%, 0,45–0,83; P = 0,002), y SG (CRI = 0,71; IC 95%, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con las pacientes que quedaron en el grupo de tamoxifeno.[146]
LetrozolEn un ensayo amplio aleatorizado doble ciego con 8.010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, se comparó el uso de letrozol frente al de tamoxifeno administrado continuamente durante cinco años o con la administración del medicamento alternativo a los dos años.[147] En un análisis de actualización del Breast International Group (IBCSG-1-98) que solo incluyó a 4.922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante cinco años, la SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol en el momento de la mediana de seguimiento de 51 meses (CRI = 0,82; IC 95%, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE durante 5 años = 84,0 frente a 81%).[148][Grado de comprobación: 1iDii] La SG no fue significativamente diferente (CRI = 0,91; IC 95%, 0,75–1,11; P = 0,35). Las pacientes tratadas con letrozol tuvieron significativamente menos episodios tromboembólicos, patología del endometrio, sofocos, sudoraciones nocturnas y sangrado vaginal. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron significativamente menos fracturas óseas artralgia, hipercolesterolemia y episodios cardíacos, a no ser enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca.[148]
En la actualidad, en un ensayo amplio aleatorizado doble ciego (CAN-NCIC-MA17) con 5.187 pacientes, se está comparando el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos que están recibiendo tamoxifeno durante aproximadamente cinco años (4,5 a 6,0).[149] Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI = 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[149][Grado de comprobación: 1iDii] Después de tres años de seguimiento, 4,8% de las mujeres en el grupo que recibió letrozol habían contraído enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios frente a 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (IC 95% para la diferencia, 2,7–7,3%). Las mujeres que recibieron letrozol tuvieron una cantidad significativamente más alta de crisis vasomotoras, artritis, artralgia y mialgia, pero menos sangrado vaginal. El grupo de letrozol recibió con más frecuencia diagnósticos nuevos de osteoporosis (5,8 frente a 4,5%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Debido a que el estudio se desenmascaró tempranamente, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[150,151] En un análisis de actualización que incluyó todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[152] Además, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SSE a largo plazo en las pacientes que tomaron letrozol (CRI = 0,60; IC 95%, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia significativa en la población total en estudio, las pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejoría estadísticamente significativa de la SG, (CRI = 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no fue corregido para comparaciones múltiples. Un panel de ASCO Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[141,142]
ExemestanoEn un amplio ensayo aleatorizado doble ciego (EORTC-10967) con 4.742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de cinco años de terapia en mujeres que habían tomado tamoxifeno durante 2 a 3 tres años.[153,154] Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a la diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI = 0,68) en favor del grupo de exemestano.[153][Grado de comprobación: 1iDii] Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95%, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[155] Después de 2,5 años de la aleatorización, menos de 3,3% de las pacientes del grupo de exemestano había experimentado un incidente de SSE (IC 95%, 1,6–4,9). El CRI para la SG fue de 0,85 (IC 95%, 0,7–1,02; P = 0,08).[155][Grado de comprobación: 1iA] Las mujeres a las que se les administró exemestano sufrieron significativamente más de artralgia, diarrea, hipertensión, fracturas, artritis, dolores musculoesqueléticos, síndrome del túnel carpiano, insomnio y osteoporosis, pero las mujeres en tamoxifeno tuvieron significativamente más síntomas ginecológicos, calambres musculares, sangrado y flujo vaginal y enfermedad tromboembólica, hiperplasia del endometrio y pólipos uterinos. (Para información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales; para información sobre el insomnio consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos del sueño.)
QuimioterapiaAspectos generales de la quimioterapia
Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que se reúne cada cinco años para analizar los datos de los ensayos mundiales sobre el cáncer de mama. El análisis general del año 2000 (publicado en 2005) resumió los resultados de los ensayos aleatorizados adyuvantes iniciados en 1995.[84] Los análisis de la quimioterapia adyuvante comprendieron a 28.764 mujeres participantes en 60 ensayos de quimioterapia de combinación (poliquimioterapia) comparadas con 14.470 mujeres que no recibieron quimioterapia en 17 ensayos de quimioterapia con antraciclina versus a la quimioterapia tipo CMF, así como 6.125 mujeres en 11 ensayos que recibieron quimioterapia de larga duración frente a una quimioterapia más breve.
Para las mujeres menores de 50 años, la poliquimioterapia redujo el riesgo anual de recaída de la enfermedad y muerte por cáncer de mama en 37 y 30%, respectivamente. Esto se tradujo en una mejoría absoluta de 10% de la supervivencia a 15 años (CRI = 42 frente a 32%). Para las mujeres entre los 50 y 69 años de edad, el riesgo anual de recaída o muerte por cáncer de mama se redujo entre 19 y 12%, respectivamente. Esto se tradujo en una ganancia absoluta de 3% en la supervivencia a 15 años (CRI = 50 frente a 47%). Para las mujeres menores de 50 años, la ganancia absoluta de supervivencia relacionada con la poliquimioterapia comparada con la terapia no adyuvante fue dos veces más alta a los 15 años que la ganancia absoluta a los cinco años (10 frente a 4,7%), mientras que el efecto principal en la recidiva de la enfermedad se observó en los primeros cinco años.[84] La reducción acumulada de mortalidad a los 15 años con un régimen de seis meses basado en la antraciclina (es decir, fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida [FAC] o fluorouracilo, bicina, ciclofosfamida [FEC]) fue de 38% en mujeres menores de 50 años y de 20% en las que tenían entre 50 y 60 años. En el metaanálisis también se observó que la reducción del riesgo de recidiva fue similar en presencia o ausencia de tamoxifeno, independientemente de la edad (<50 años frente a 50 a 69 años), aunque el resultado no alcanzó importancia estadística en las mujeres aleatorizadas menores de 50 años . Sin embargo, este hallazgo es más probable que se deba al número relativamente bajo de mujeres más jóvenes en los ensayos de terapia quimioendocrina combinada. Se estudió a pocas mujeres mayores de 70 años y no se pudo llegar a conclusiones específicas para este grupo. Es importante saber que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que no se seleccionó a los pacientes para terapia adyuvante de acuerdo con el estado de los ER: los mismos se iniciaron antes del advenimiento de la terapia con taxano y las dosis eran densas o con base en el trastuzumab.[84] Como consecuencia, puede ser que esos ensayos no reflejen el desenlace de los tratamientos con base en patrones evolutivos de tratamiento.
Los resultados de los ensayos individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. En el estudio NSABP-B-13 se demostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y 5-FU administrados consecutivamente en comparación con la cirugía sola en pacientes con ganglios negativos y tumores con RE negativos.[92,93,156,157][Grado de comprobación: 1iiA]
Duración de la quimioterapia con base en CMFEn el metaanálisis del EBCTCG se evaluaron datos de cinco ensayos que compararon la duración de la quimioterapia CFM por un mínimo de seis meses con períodos de 9 a 24 meses. No se pudo demostrar que el tratamiento durante períodos de más de seis meses tuviera beneficios para la supervivencia.[158][Grado de comprobación: 1iiA]
Regímenes con base en la antraciclinaEn el metaanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que las mujeres fueron aleatorizadas para recibir tratamiento con regímenes en base a antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o tratamiento en base al régimen CMF solo. En el análisis general del EBCTCG se comparó en forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de FEC o FAC) con los que contenían CMF (oral o intravenoso) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años.[84] En comparación con el CMF, los regímenes con base en antraciclina se relacionaron con una reducción modesta pero estadísticamente significativa de 11% en el riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16% en el riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en la antraciclina y en CMF fue de aproximadamente de 3% a cinco años y de 4% a 10 años.[158][Grado de comprobación: 1iiA]
La mayor comparación directa del ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-fluorouracilo (CAF) (seis ciclos) frente a CMF (seis ciclos) se realizó en el estudio del US Intergroup (SWOG-8897), que no se incluyó en el metaanálisis.[159] En este estudio, se aleatorizaron 2.691 pacientes para recibir CAF o CMF, con una segunda asignación aleatoria a los cinco años con tamoxifeno o sin tamoxifeno. Los cálculos de seguimiento a los 10 diez años indicaron que el CAF no fue significativamente mejor que el CMF (P = 0,13) para el resultado principal de SSE (77 frente a 75%; CRI = 1,09; IC 95%, 0,94–1,27). Con el régimen CAF se logró una SG ligeramente superior a la del régimen CFM (85 frente a 82%, HR = 1,19 para el CMF frente a IC 95%, 0,99–1,43 para el CAF), aunque los valores fueron estadísticamente significativos en la prueba unilateral planificada (P = 0,03). La toxicidad fue mayor con CAF y no aumentó con el tamoxifeno. En general, el tamoxifeno no presentó beneficios (SSE, P = 0,16; SG, P = 0,037), pero el efecto del tamoxifeno difirió para los grupos de riesgo alto. Para las pacientes con riesgo alto y ganglios positivos el tamoxifeno resultó beneficioso (SSE, CRI = 1,32 para quienes no recibieron tamoxifeno frente a quienes recibieron tamoxifeno; IC 95%, 1,09–1,61; P = 0,003; SG, CRI = 1,26; IC 95%, 0,99–1,61; P = 0,03); pero no para las pacientes de riesgo alto con ganglios negativos (SSE, CRI = 0,81 sin tamoxifeno frente a tamoxifeno; IC 95%, 0,64–1,03; OS, CRI = 0,79; IC 95%, 0,60–1,05). La conclusión de este ensayo fue que CAF no mejoró la SSE en comparación con el CMF y que hubo un ligero efecto en la SG. Dada su mayor toxicidad, no se puede concluir que el CAF sea superior al CMF. El tamoxifeno es eficaz para la enfermedad de riesgo alto con ganglios positivos, pero no para la enfermedad de riesgo alto con ganglios negativos.[159][Grado de comprobación: 1iiA]
Varios investigadores intentaron mejorar los resultados combinando CMF con regímenes que contienen antraciclinas. En dos estudios realizados en Italia se evaluaron estos regímenes.[160,161] En un estudio, se aleatorizaron 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con 1 a 3 ganglios linfáticos axilares para recibir CMF (12 ciclos) o CMF (ocho ciclos), seguidos de doxorrubicina (cuatro ciclos).[160] Luego de una mediana de observación de 17,5 años, no se documentó una diferencia estadística significativa en el primer estudio (supervivencia sin recaída [SSR], CRI = 1,06; supervivencia total, CRI = 1,03). En contraste, la administración de doxorrubicina primero, seguida de CMF redujo significativamente el riesgo de recaída de la enfermedad (CRI = 0,68; IC 95%, 0,54–0,87; P =0,0017) y muerte (CRI = 0,74; IC 95%, 0,57–0,95; P = 0,018) en comparación con los regímenes alternados. En el otro estudio, se aleatorizaron a 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos para recibir doxorrubicina (cuatro ciclos) seguidas de CMF (ocho ciclos) o CMF (dos ciclos) alternando con doxorrubicina (un ciclo) durante un total de 12 ciclos.[161] Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor SSR (42 frente a 28%, P = 0,002) y SG (58 frente a 44%; P = 0,002).[161][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo aleatorizado NSABP-B-15 se asignó a 2.194 pacientes con cáncer de mama, ganglios axilares positivos y tumores que no habían respondido al tratamiento con tamoxifeno para recibir ciclofosfamida y doxorrubicina (AC) (cuatro ciclos), CMF (seis ciclos) o AC (cuatro ciclos) seguidos, después de un intervalo de seis meses por CMF (tres ciclos).[162] No se observaron diferencias en la SSE ni en la SG entre los tres grupos.[162][Grado de comprobación: 1iiA] En este estudio también se observó que no hay diferencia en las tasas de supervivencia entre cuatro ciclos de AC y seis ciclos de CMF.
Los resultados de estos diferentes estudios comparando y combinando regímenes con CMF y con antraciclinas muestran una ligera ventaja en favor de los regímenes con antraciclinas, tanto para las pacientes premenopáusicas como para las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja al combinar ambos regímenes.
Las pruebas indican que las características particulares de los tumores pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclina. Los datos de los análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja,[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] se limita a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA] Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu de 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o de ciclofosfamida, epirrubicina y fluorouracilo (CEF).[163][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridización fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos. El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación del HER2/neu se relacionó con una disminución en la SSR y la SG. En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG se aumenta con CEF. En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI para la recaída = 0,91; IC 95%, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRI de muerte = 1,06; IC 95%, 0,83–1,44; P = 0,68). Se observaron resultados similares en un metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados (como el que se acaba de describir) que incluyó 5.354 pacientes de quienes se conocía el estado del HER2 y en el que se comparó regímenes que contenían antraciclina y regímenes sin antraciclina.[164]
Función de la inclusión de taxanos a la terapia adyuvanteEn varios ensayos se abordaron los beneficios del agregado de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en antraciclina. En un metaanálisis de la literatura médica de 13 de esos estudios, se demostró que la inclusión de un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI = 0,83, IC 95%, 0,79–0,87, P < 0,0001; SG: CRI = 0,85, IC 95%, 0,79–0,91, P <0,0001).[165][Grado de comprobación: 1iiA] Las diferencias absolutas de supervivencia a cinco años fueron de 5% para la SSE y de 3% para la SG en favor de los regímenes que contenían taxano. No hubo diferencias en los beneficios en los subconjuntos de pacientes observadas, definidos mediante el estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales, o el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
En un ensayo intergrupal dirigido por el European Cooperative Oncology Group (E-1199) con 4.950 pacientes, se compararon mediante un diseño factorial dos planes de administración (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos medicamentos (docetaxel frente a paclitaxel) seguidos de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[166][Grado de comprobación: 1iiA] No se observó diferencia alguna en la comparación general de docetaxel a paclitaxel en relación con la SSE (oportunidad relativa [OR] 1,03 IC 95%, 0,91–1,16; P =0,61 ) o entre los planes de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95%, 0,94 a 1,20; P = 0,33). Sin embargo, hubo una interacción significativa entre el medicamento administrado y el plan tanto para la SSE (0,003) como para la SG (0,01). Por tanto, en comparación entre paclitaxel administrado cada tres semanas, el paclitaxel administrado semanalmente mejoró tanto la SSE (OR 1,27; IC 95%, 1,01-1,57, P = 0,006) como la SG (OR 1,32, IC 95%, 1,02-1,72, P = 0,01). El docetaxel administrado cada tres semanas fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95%, 1,00-1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95%, 0,88-1,46, P = 0,25). El docetaxel administrado semanalmente no fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas. No se había afirmado con anticipación que la variación de los planes de administración de los dos medicamentos tendría efectos opuestos. De este modo, estos resultados plantean hipótesis y se deben confirmar.
Intensidad de la dosis, densidad de la dosis y dosis alta de quimioterapiaTanto los datos retrospectivos como algunos datos respaldan la opinión de que los médicos deben evitar la reducción arbitraria de la intensidad de la dosis.[167,168] Sin embargo, los datos sobre el beneficio de la intensificación de la dosis para el tratamiento del cáncer de mama son más polémicos. En el ensayo CLB-8541 se compararon tres intensidades de dosis de CAF en 1.550 pacientes de cáncer de mama con ganglios positivos. El grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg/m2 cada cuatro semanas en cuatro ciclos, el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg/m2 de CAF cada cuatro semanas en seis ciclos y el grupo de dosis alta recibió 600/60/600 mg/m2 de CAF cada cuatro semanas en cuatro ciclos. El grupo de dosis alta recibió el doble de intensidad y el doble de dosis de los fármacos que el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada recibió 66% de intensidad de dosis que el grupo de dosis alta, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la SSE y la SG fueron superiores para los grupos de dosis alta y dosis intermedia a las mediciones correspondientes de supervivencia del grupo de dosis baja (P = 0,001), sin diferencia en estas mediciones entre los grupos de dosis alta y dosis intermedia.[167][Grado de comprobación: 1iiA] Las concentraciones más altas de dosis utilizadas en este ensayo se consideran estándar en la actualidad, de modo que no resulta claro si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si, por el contrario, respalda el concepto de un umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.
En otros ensayos se aumentó claramente las dosis más allá del intervalo estándar. Por ejemplo, en los ensayos NSABP B-22 y NSABP B-25 se intensificó la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 mg/m2 (sin factor estimulante de colonias de granulocitos [FECG]) y la de 2.400 mg/m2 (con el FECG), respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la SSE ni en la SG en comparación con la dosis estándar de 600 mg/m2.[169,170][Grado de comprobación: 1iiA]
En el estudio del US Intergroup (CLB9344), se asignó de forma aleatorizada a mujeres con tumores y ganglios positivos para recibir tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60 mg, 75 mg y 90 mg/m2). Después del tratamiento con doxorrubicina, se hizo una segunda asignación aleatoria para recibir paclitaxel o no recibir más terapia. Después de la quimioterapia, se ofreció a las pacientes con tumores de RE positivos recibir un ciclo planificado de tamoxifeno durante cinco años. No se encontró diferencia alguna en la SSE relacionada con la dosis de doxorrubicina.[171] En contraste, en un ensayo canadiense (CAN-NCIC-MA5) en el que se administraron ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF) en una dosis total de 720 mg/m2 durante un período de seis ciclos de cuatro semanas, después de una mediana de seguimiento de diez años en pacientes vivas, se mostró una SSR de 52% en las pacientes que recibieron CEF en comparación con 45% en las pacientes que recibieron CMF (CRI del CMF frente al CEF = 1,31; rango de registro estratificado, P = 0,007).[172] La supervivencia general a 10 años de las pacientes que recibieron CEF y CMF es de 63 y 59%, respectivamente (CRI del CMF frente al CEF = 1,18; rango de registro estratificado, P = 0,085). Las tasas de leucemia aguda no variaron desde el informe original, pero las tasas de insuficiencia cardíaca congestiva son ligeramente más altas (4 pacientes [1,1%] del grupo que recibió CEF frente a 1 paciente [0,3%] del grupo que recibió CMF).[172] [Grado de comprobación: 1iiA] El diseño del ensayo no permite determinar si la antraciclina, la intensidad de la dosis o ambos determinaron el mejor resultado. En un ensayo francés, se observó que las dosis altas de epirrubicina condujeron a una tasa alta de supervivencia en mujeres con enfermedad de pronóstico precario.[173] En un ensayo aleatorizado en el que se aumentó la duración de la administración de epirrubicina, esto no condujo a aumentar la supervivencia a los 10 años de las mujeres premenopáusicas con ganglios positivos.[174]
En el ensayo del U.S. intergroup (CLB9741), se comparó mediante un diseño factorial 2 × 2 la administración simultánea de adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel (adriamicina y ciclofosfamida seguidas de paclitaxel) con su administración consecutiva (adriamicina seguida de paclitaxel, seguido de ciclofosfamida), cada tres semanas o cada dos semanas con filgrastina en 2.005 pacientes pre y posmenopáusicas con ganglios positivos.[175] En el momento de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis intensiva mejoró los criterios primarios de valoración y la SSE en toda la población de pacientes (CRI = 0,80; P =0,018), pero no SG (CRI = 0,85; P =0,12). No hubo interacción entre densidad y secuencia. La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes de dosis densas.[175,176] La anemia de grado 2 (hemoglobina <10g/dl) fue más frecuente en el grupo que recibió adriamicina y ciclofosfamida seguidas de paclitaxel cada dos semanas (P < 0,001). En el quinto ciclo, este grupo tuvo el nadir de hemoglobina más bajo de 10,7 g/dl, 0,9 g/dl, más bajo que el de los otros grupos. El uso de la epoetina-α también fue mayor en grupo en comparación con los otros tres grupos (P = 0,013). En conclusión, la adriamicina y la ciclofosfamida administradas en dosis densas seguidas de paclitaxel cada 14 días en C2 se relacionó con una mayor incidencia de anemia moderada, un mayor uso de epoetina-α y más transfusiones de glóbulos rojos que los otros grupos.[177][Grado de comprobación: 1iiA]
En varios ensayos clínicos (como el EST- 2190) se probó la quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea (TMO) o apoyo de células madre para mujeres con más de 10 ganglios linfáticos positivos y en aquellas con 4 a 9 ganglios linfáticos positivos.[178-185] En un ensayo aleatorizado de 403 pacientes en el que se probó el uso de dos ciclos en tándem de dosis altas de quimioterapia, se observó una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,02) en la supervivencia a cinco años (75 frente a 70%) con una mediana de seguimiento de 49 meses.[184][Grado de comprobación: 1iiA] En los ensayos restantes en los que se comparó la quimioterapia convencional con dosis altas de quimioterapia adyuvante, con TMO o apoyo de células madre, para pacientes de riesgo alto, no se indicó beneficio en la tasa de SG o de SSC con el uso de dosis altas de quimioterapia con TMO o apoyo de células madre.[178-183,185-187][Grado de comprobación: 1iiA] La información hasta la fecha no apoya el uso de la quimioterapia de dosis altas fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.
También se llevó a cabo una revisión sistemática de nueve ensayos aleatorizados controlados en los que se compararon la eficacia de la quimioterapia de dosis altas y autoinjerto con la quimioterapia convencional en mujeres con pronóstico precario temprano de cáncer de mama.[185] En total, se aleatorizaron 1.758 mujeres para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y 1.767 mujeres para recibir quimioterapia convencional. Hubo 48 defunciones no relacionadas con el cáncer en el grupo de dosis altas y cuatro en el grupo de dosis convencional (RR = 7,74; IC 95%, 3,43–17,50). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre la SG de las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis altas con autoinjerto y las mujeres que recibieron quimioterapia convencional, ya sea a los tres años (RR = 1,02; IC 95%, (0,98–1,06) o a 5 años (RR = 0,98, IC 95%, 0,93–1,05). Hubo un beneficio estadísticamente significativo en la SSC a tres años en el grupo que recibió quimioterapia de dosis alta (RR = 1,11; IC 95%, 1,05–1,18). Sin embargo, este mérito se perdió a los cinco años (RR = 1,00; IC 95%, 0,92–1,08).[185]
Otros regímenes quimioterapéuticosEn el ensayo NSABP-B-19 se comparó el régimen CMF con el de metotrexato seguido de 5-FU en 1.095 mujeres con ganglios negativos y tumores con RE negativos. Luego de 13 años de seguimiento, se observó un beneficio general del CMF en relación con el metotrexato más 5-FU (MF) (SSR: CRI = 0,59, IC 95%, 0,45–0,77, P < 0,001; SG: CRI = 0,71; IC 95%, 0,55–0,92; P = 0,01). Todas las edades y grupos menopáusicos mostraron un beneficio en la SSR y la mayoría mostró beneficio en la SG.[156][Grado de comprobación: 1iiA] La toxicidad grave (≥ grado 3), especialmente la neutropenia febril, fue más frecuente en las pacientes tratadas con CMF. Sin mostrar ninguna ventaja en el desenlace para las mujeres de más edad y con más efectos tóxicos que el régimen de CMF, los resultados de este estudio indican que el metotrexato seguido de 5-FU fue un sustituto razonable del CMF para las mujeres de más edad.
En un estudio del US Intergroup (CLB9344) se aleatorizaron a mujeres con tumores con ganglios positivos para recibir tres concentraciones de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m2) y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m2) cada tres semanas durante cuatro ciclos. Después de la quimioterapia con AC, las pacientes fueron separadas otra vez de forma aleatorizada para recibir paclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas durante cuatro ciclos; las mujeres con tumores con RE positivos también recibieron tamoxifeno durante cinco años. Aunque la intensificación de la dosis de doxorrubicina no resultó beneficiosa, la incorporación de paclitaxel produjo mejoras estadísticamente significativas en la SSE (5%) y en la SG (3%).[171][Grado de comprobación: 1iiA] También se notificaron los resultados de un segundo ensayo, el NSABP-B-28.[188] En este ensayo se de forma aleatorizada a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos para recibir cuatro ciclos de AC posoperatorio o cuatro ciclos de AC seguidos de cuatro ciclos de paclitaxel. Todas las mujeres mayores de 50 años y las menores de 50 años con enfermedad con receptores positivos recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la SSE mejoró significativamente al añadir el paclitaxel (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,83; IC 95%; 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a cinco años = 76 frente a 72%). Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI = 0,93) y no resultó estadísticamente significativa (P = 0,46).[188][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se estudió el régimen de 5-FU, adriamicina y ciclofosfamida (FAC) en comparación con docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos. Se administraron seis ciclos de uno u otro régimen como terapia adyuvante posoperatoria. En el grupo TAC, hubo una tasa de SSE de 75% a los cinco años en comparación con 68% de supervivencia en el grupo FAC (P = 0,001). El régimen TAC se relacionó con 30% menos de riesgo general de muerte (diferencia absoluta de 5%) que en el grupo FAC (CRI = 0,70; 98% IC; 0,53–0,91; P < 0,008). La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones, fueron más frecuentes en el grupo TAC. No se relacionaron defunciones por infecciones en ninguno de los grupos.[189,190][Grado de comprobación: 1iiA] (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre la Fatiga.)
El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con doxorrubicina más ciclofosfamida (AC) fue estudiado en 1.016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadios I o estadio II. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente para recibir 4 ciclos de TC o AC como terapia adyuvante postquirúrgica. A los 5 años, SSE fue de forma significante estadísticamente superior para TC comparado con AC (86 contra 80%, CRI = 0,67; IC 95%, 0,50–0,94; P = 0,015).[191][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, la SG no fue de forma estadística, significativamente mejor. Con TC, las pacientes tuvieron menos efectos cardiotóxicos a excepción de otros efectos adversos que fueron más notables, tales como mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril, cuando se la compara con AC.
BisfosfonatosLa función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano está actualmente bajo estudio clínico. El ensayo ABCSG-12 fue un ensayo aleatorizado con diseño factorial de 2 × 2, en el cual se asignaron 1.803 pacientes premenopaúsicas con cáncer de mama RE+ para recibir supresión de la función ovárica con goserelin y tamoxifeno comparado con goserelina y anastrozol. Estas pacientes fueron sometidas a una segunda aleatorización para recibir ácido zoledrónico (4 mg intravenosamente cada 6 meses) comparado con la no adición del mismo.[192][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo diferencias significativas en la SSE entre los grupos del anastrozol y del tamoxifeno. Sin embargo, la adición del ácido zoledrónico a la terapia endocrina, según se comparó con la terapia endocrina sin ácido zoledrónico, resultó en una reducción relativa del 36% en el riesgo de la evolución de la enfermedad (CRI = 0,64; P = 0,01 pero no redujo de forma significativa el riesgo de muerte.
Mientras que los bisfosfonatos parecen mejorar la SSE en una población con riesgo de cáncer de mama bajo a intermedio, no es claro aún si este beneficio se puede generalizar a todas las pacientes con cáncer de mama. Los resultados del ensayo AZURE, un estudio aleatorizado en fase III de pacientes con cáncer de mama en estadio II o III bajo quimioterapia con hormonoterapia o sin ella junto con el ácido zoledrónico comparado al tratamiento sin este, están aún pendientes.
Anticuerpos monoclonalesSe publicaron los resultados de análisis interinos de cinco ensayos clínicos que abordaron la función del anticuerpo anti-HER2-neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes de cánceres con sobreexpresión del HER2.
En el ensayo HERceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01), que es el mayor estudio (5.090 pacientes), el trastuzumab se administró cada tres semanas dentro de las siete semanas de completarse la terapia primaria que incluyó un régimen de quimioterapia con antraciclina administrado antes o después de la cirugía, con radioterapia locorregional o sin ella. Aunque los resultados de la comparación entre 1 y 2 años de trastuzumab todavía no se notificaron, hay datos disponibles de 3.387 pacientes (1.694 del grupo de un año con trastuzumab y 1.693 del grupo bajo observación).[193] De estas pacientes, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi 50% presentaba enfermedad con receptores hormonales (ER y PR) negativos. Las pacientes tratadas durante un año con trastuzumab experimentaron un riesgo 46% más bajo de sufrir un primer episodio (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,54; IC 95%, 0,43–0,67; P < 0,001), lo que corresponde a un beneficio absoluto para la SSE de 8,4% en dos años (IC 95%, 2,1–14,8). Los resultados actualizados a los 23,5 meses de seguimiento mostraron un CRI no ajustado para la muerte con trastuzumab de 0,66 (IC 95%, 0,47–0,91; P = 0,0115), en comparación con la observación, que corresponde a un beneficio absoluto de SG de 2,7%.[194] Se notificaron 218 casos de SSE con el trastuzumab en comparación con 321 SSE con la observación. El CRI no ajustado para el riesgo de un episodio con trastuzumab fue de 0,64 (0,54–0,76; P < 0,001), que corresponde a un beneficio absoluto de SSE de 6,3%.
En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 e Intergroup NCCTG-N9831, el trastuzumab se administró semanalmente, en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con placlitaxel.[195] Se confirmaron los resultados en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes, que demostraron una mejoría significativamente alta de la SSE (CRI = 0,48; P < 0,001; SSE a los tres años = 87 frente a 75%), así como una mejoría significativa de la SG (CRI = 0,67; P = 0,015; SG a tres años = 94,3 vs. 91,7%; SG a cuatro años = 91,4 frente a 86,6%).[196] Las pacientes tratadas con trastuzumab experimentaron una SSE más larga con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI = 0,48; IC 95%, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8% a los tres años y de 18% a los cuatro años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53% más bajo (CRI = 0,47; IC 95%, 0,37–0,61; P < 0,001) en las pacientes tratadas con trastuzumab y el riesgo de muerte fue 33% más bajo (CRI = 0,67; IC 95%, 0,48–0,93; P = 0,015) en estas pacientes.
El ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 es un ensayo de tres grupos, con dos grupos bajo antraciclina [AC-D: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel o AC-DH: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, y trastuzumab] y un grupo sin antraciclina [DCbH: docetaxel, carboplatino, trastuzumab].[197] En su segundo análisis interino de eficacia, con una mediana de seguimiento de 36 meses, se presentaron 462 casos de SSE y 185 muertes. En el caso de la SSE, el CRI fue de 0,61 para las pacientes en el grupo de vertiente AC-DH (IC 95%, 0,48–0,76; P < 0,001) y de 0,67 (IC 95%, 0,54–0,83; P = 0,003) para pacientes del grupo de DCbH, comparada con el de AC-D. Esto se tradujo en beneficios absolutos (desde los años 2 a 4) de 6 y 5%, respectivamente con la adición de trastuzumab. Sin embargo, se necesita un seguimiento de las pacientes del grupo de DCbH para justificar la omisión de antraciclinas en estas pacientes.
En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un ciclo mucho más corto de trastuzumab.[198] En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con ganglio positivo o con cáncer de mama de riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) y sobreexpresión del HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab simultáneamente con docetaxel o vinorelbina seguidos de FEC. En el momento de la mediana de seguimiento a los tres años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI = 0,41; P = 0,01; IC 95%, 0,21–0,83; SSE a tres años = 89 frente a 78%). La diferencia en la SG (CRI = 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95%, 0,16–1,08).[198][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO) se investigó la función del lapatinib (ya sea en combinación, en secuencia o en comparación con el trastuzumab o como una alternativa del mismo) en el entorno adyuvante. El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibir el receptor dual tanto del EGFR como del HER2, y parece ser menos cardiotóxico que el trastuzumab. En los estudios de fase I o II, el lapatinib como fármaco único dio como resultado respuestas objetivas de 4,3 a 7,8% en las pacientes ER2-positivas que avanzaron con múltiples regímenes que contenían trastuzumab con un número substancial de ellas con enfermedad estable a los cuatro meses (34–41%) y a los seis meses (18–21%).[199] En un ensayo en fase III, (GSK-EGF100151) lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina sola en mujeres con cáncer de mama positivo al HER2 que había evolucionado después del tratamiento con regímenes que incluían una antraciclina, un taxano y trastuzumab.[200] El coeficiente de riesgo instantáneo desde su presentación hasta su evolución fue de 0,49 (IC 95%, 0,34–0,71; P < 0,001), con 49 casos en el grupo de terapia combinada y 72 en el grupo de monoterapia. La mediana del tiempo desde su presentación hasta su evolución fue de 8,4 meses en el grupo de terapia de combinación, en comparación con 4,4 meses en el grupo de monoterapia.
La combinación de lapatinib y trastuzumab en el ensayo ALTTO se ve sustentada aún más por la demostración de que el lapatinib en combinación con trastuzumab otorga una mejoría significativa en cuanto a la supervivencia sin avance en aquellos pacientes con cáncer de mama metastásico que evolucionaron con tratamientos previos que contenían trastuzumab cuando se les comparó con el lapatinib solo.[201]
Cardiotoxicidad con trastuzumab adyuvanteEn el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (CHF NYHA clase III–IV) en 0,6% de las pacientes tratadas con trastuzumab.[193] En el 1,7 y 0,06% de las pacientes se presentó CHF sintomática en los grupos de trastuzumab o de observación, respectivamente. Se confirmó que 51 pacientes experimentaron una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF) (que se define como una disminución del EF de > 10 puntos a partir de la situación inicial hasta la LVEF de < 50%) con trastuzumab, que se recuperó o estabilizó entre 3 y 6 semanas después del principio del tratamiento en 86% de los casos. En el ensayo NSABP-B31, 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab tuvieron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[202] La incidencia acumulada durante tres años de episodios cardíacos en las pacientes tratados con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en las pacientes del grupo de control (IC 95%, 1,7–4,9%). La disminución asintomática en LVEF (que se define por una disminución > 10 o hasta 55%) se presentó en 17% de las pacientes en la vertiente de control (IC 95%, 15–20%) y 34 (IC 95%, 31–38%), con un CRI = 2,1 (IC 95%, 1,7–2,6; P < 0,001). En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los tres grupos en el transcurso de tres años. La incidencia acumulada a los tres años de episodios cardíacos en el grupo A fue de 0,35% (sin trastuzumab), 3,5% en el grupo B (trastuzumab seguido de paclitaxel) y 2,5% en el grupo (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302, se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38% de las pacientes del grupo de AC-D, 1,87% del grupo de AC-DH y 0,37% del grupo de DCbH.[197] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de la disminución asintomática continua LVEF en el grupo de AC-DH que en los grupos de AC-D o DCbH. No se notificaron muertes cardíacas en el ensayo BCIRG 006.
En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab experimentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó el LVEF en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que recibieron trastuzumab fue muy bajo.
Opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano positivo al HER2:
- El tratamiento estándar es de un año de terapia con trastuzumab adyuvante. Aún se esperan los resultados del ensayo HERA con trastuzumab de 1 año frente a 2 años, así como los resultados del ensayo Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure (INCA-PHARE), que compara un año con seis meses de trastuzumab adyuvante.
Quimioterapia adyuvante posoperatoria
No se sabe con certeza cuál es el momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante. En un solo ensayo que abordó el uso de la quimioterapia adyuvante perioperatoria para pacientes con ganglios positivos no se observó ninguna ventaja para la SSE cuando se administró un solo ciclo de quimioterapia perioperatoria, además de la terapia estándar iniciada cuatro semanas después de la cirugía.[203] Un ciclo solo de quimioterapia posoperatoria inmediata resultó inferior.[204]
Quimioterapia adyuvante preoperatoriaSe realizó un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) para evaluar la quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios I o II.[205] Después de la terapia preoperatoria con cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes que se pudieron evaluar tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de por lo menos 50% y 36% de las pacientes tuvieron una respuesta clínica completa. Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria pudieron someterse a procedimientos para preservar la mama en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 frente a 60%). Veintisiete por ciento de las mujeres en el grupo de terapia preoperatoria para quienes se había programado una mastectomía antes de la asignación aleatoria en grupos, se sometieron a una tumorectomía mamaria. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a largo plazo ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia posoperatoria.[205-207][Grado de comprobación: 1iiA]
Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado EORTC (EORTC-10902) no se demostró mejoría en la SG o la SSE, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía de preservación con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[208][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioterapia preoperatoria puede ser beneficiosa para las mujeres que desean una cirugía para preservar la mama pero que, de otra forma, no se considerarían aptas debido al tamaño de su tumor. En un metaanálisis que incluyó todos los ensayos que compararon el uso de la misma quimioterapia pre y posoperatoria, el uso de la quimioterapia preoperatoria se relacionó con una tasa más alta de recidiva local.[209] A pesar de que la quimioterapia preoperatoria afecta los resultados de la biopsia del GLC, un estudio pequeño indicó que la técnica de biopsia del GLC era factible en este entorno.[210] Antes de que la biopsia del GLC pueda remplazar completamente la linfadenectomía axilar, es necesario llevar a cabo estudios aleatorizados para confirmar que ambos procedimientos proporcionan tasas comparables de supervivencia.
En la enfermedad de la sobreexpresión de la HER2, hay estudios pilotos que han demostrado una extraordinaria respuesta clínica y patológica cuando el trastuzumab se administra de manera preoperatoria combinado con quimioterapia.[211] Un estudio aleatorizado llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama positivo a HER2 localmente avanzado o inflamatorio, confirmó que añadir trastuzumab neoadyuvante y adyuvante a una quimioterapia neoadyuvante con doxorrubicina secuencial más paclitaxel seguido de CMF dio como resultado no solamente una mejoría en las respuestas clínicas (87 contra 74%) y las respuestas patológicas (38 contra 19%) sino también en los resultados primarios: supervivencia sin complicaciones (SSC).[212] Esto se definió como el momento desde la asignación aleatorizada a la recidiva de la enfermedad o su avance—ya sea local, regional, a distancia o contraleteral —o defunción por cualquier causa.
A los tres años, de todos los pacientes, 71% (IC 95%, 61–78) mostró mejoría en cuanto a la SSC con trastuzumab contra 56% sin trastuzumab (IC 95%, 46–65), CRI = 0,59 (IC 95%, 0,38–0,90, P = 0,013), por lo tanto se favorece el añadir trastuzumab. La SG a tres años fue de 87 contra 79% al momento del informe (P = 0,114, no significativo). Dos pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneamente durante dos ciclos, presentaron insuficiencia cardíaca sintomática. La vigilancia cardíaca de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) y la dosis total de doxorrubicina que no exceda 180 mg/m2 fue responsable del número relativamente bajo en el declive de FEVI y de solo dos episodios cardíacos. (Consultar la sección de este sumario sobre Cardiotoxicidad con tratuzumab adyuvante.)[212][Grado de comprobación: 1iiD]
Radioterapia y quimioterapia adyuvantesEn un ensayo aleatorizado se estudió la secuencia óptima para administrar la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía para preservar la mama.[213] Las pacientes recibieron primero quimioterapia (n = 122) con CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y prednisona) más doxorrubicina que se repitió cada 21 días durante cuatro ciclos seguida de radiación dirigida a la mama, o recibieron primero la radiación dirigida a la mama (n =122) seguida de la misma quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de cinco años, la SG fue de 73% para el grupo que recibió radioterapia primero y de 81% para el grupo que recibió quimioterapia primero (P = 0,11).[213][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas brutas a cinco años de la primera recidiva por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia y en el grupo que recibió primero quimioterapia fueron de 5 y 14% en casos de recidiva local, y de 32 y 20% en casos de recidiva a distancia o regional, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de recidiva fue de significación estadística limítrofe con la normalidad (P = 0,07). En análisis posteriores se halló que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, con excepción de los que tenían márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja. Entre las posibles explicaciones del aumento de la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia fue demorada durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.
Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan información adicional útil.[162,214] En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía para preservar la mama recibieron un ciclo de CMF (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de AC (n = 199) seguidos de radioterapia. No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a largo plazo y la SG entre estos dos subgrupos.[162][Grado de comprobación: 1iiA] Los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también modificaron la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF.[214] Estos estudios demostraron que las demoras de entre 2 y 7 meses para administrar la radioterapia después de la cirugía no tuvieron ningún efecto en la tasa de recidiva local.
Sobre la base de los estudios anteriormente mencionados, la postergación de la radioterapia varios meses después de la cirugía para preservar la mama hasta haberse terminado la quimioterapia adyuvante no parece tener un impacto negativo sobre los resultados en general. Además, puede ser preferible en los casos de pacientes con riesgo alto de presentar diseminación a distancia, iniciar la quimioterapia inmediatamente después del tratamiento de preservación de mama.
En un análisis no planificado con pacientes tratados en un ensayo de fase III que evaluaba el beneficio de añadir trastuzumab en las pacientes de cáncer de mama positivas al HER2/neu, no hubo aumento de riesgo relacionado con las circunstancias adversas agudas, o las frecuencia de problemas cardíacos en pacientes que recibieron radioterapia adyuvante simultáneamente con el trastuzumab.[215] Por lo tanto, la administración de radioterapia y tratuzumab de forma simultánea, parece ser inocua y evita demora adicional para la iniciación de la radioterapia.
Sincronización de la cirugíaEn varios análisis retrospectivos se indicó que se logra una SSE estadística significativamente mejor en el caso de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama y ganglios linfáticos axilares positivos si la cirugía de la mama se realiza durante la fase luteal (días 15 a 36) que si se realiza durante la fase folicular (días 0 a 14) del ciclo menstrual.[216-218][Grado de comprobación: 1iiA][219] Sin embargo, en varios otros estudios no se pudo confirmar este hallazgo o se encontraron resultados opuestos.[220-223][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a la incongruencia entre los hallazgos de estas investigaciones, sería prematuro ordenar una modificación de la programación de operaciones de cáncer de mama de acuerdo con el ciclo menstrual de la paciente. Se completó un ensayo controlado (UCLA-9810046), pero todavía no se analizó.
Riesgos de la quimioterapiaLa quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Entre los efectos tóxicos más comunes se incluyen náuseas y vómitos, mielodepresión, alopecia y mucositis. Otros efectos tóxicos menos comunes, pero graves, son la insuficiencia cardíaca (si se usa una antraciclina), episodios tromboembólicos [224] y menopausia prematura.[225] (Para información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito; para información sobre la mucositis, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; y para información sobre los síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre, sudación y crisis vasomotoras.)
Se dio cuenta de deficiencias cognitivas después de la administración de algunos regímenes de quimioterapia.[226] Sin embargo, los estudios aleatorizados carecen de datos sobre este tema. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos cognitivos y delirio.)
En el metaanálisis del EBCTCG se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante de combinación tuvieron una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de padecer de cáncer en la mama contralateral.[158] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indica que la quimioterapia no aumenta el riesgo de padecer de enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística de muertes por otros cánceres o por causas vasculares entre las mujeres asignadas de forma aleatorizada para recibir quimioterapia. Sin embargo, el uso de regímenes que contienen antraciclina, especialmente aquellos que contienen una dosis más alta de ciclofosfamida, se relacionó con un riesgo acumulado de 0,2 a 1,7% de padecer leucemia aguda a los cinco años.[227,228] Este riesgo aumenta a más de 4% en pacientes que reciben dosis altas acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m2) o ciclofosfamida (>6.300 mg/m2).[229]
Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifenoLas combinaciones de tamoxifeno y quimioterapia adyuvantes administradas simultáneamente para aumentar la eficacia, también pueden aumentar los efectos tóxicos. En un solo estudio, se asignó de forma aleatorizada a mujeres posmenopáusicas con ganglios y tumores RE positivos para recibir tamoxifeno (30 mg/día durante dos años), más CMF (intravenoso durante seis meses) (n = 353) o para recibir tamoxifeno solo (n = 352).[224] De las mujeres que recibieron la quimioterapia hormonal de combinación, 13,6% tuvieron uno o más episodios tromboembólicos en comparación con el grupo que solo usó tamoxifeno, que tuvo 2,6% episodios (P < 0,001). También hubo un número significativamente mayor de mujeres en el grupo de tratamiento combinado que padeció episodios tromboembólicos graves (grados 3–5), la mayoría de los cuales (39 de 54) se presentaron mientras las mujeres estaban recibiendo quimioterapia. No obstante, no todos los estudios que compararon el uso conjunto de quimioterapia más tamoxifeno con el tamoxifeno notificaron tasas tan altas. En el estudio NSABP-B-16, que comparó el uso de tamoxifeno (20 mg/día durante cinco años) más quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (cuatro ciclos) con el tratamiento con tamoxifeno solo, 4,9% de las mujeres que recibieron la terapia combinada sufrieron episodios tromboembólicos, en comparación con 2,1% de las mujeres que recibieron tamoxifeno solo.[92] En un ensayo de Intergroup (INT-0100) del que solo se publicó el resumen, se planteó si el tamoxifeno se debe administrar simultáneamente con la quimioterapia o después que se termina con esta. Se comparó la administración ánea y consecutiva de CAF y tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivos. La administración consecutiva resultó en una SSE superior, que fue significativa a los ocho años (67 frente a 62%; P = 0,045).[230][Grado de comprobación: 1iiDii]
Las pacientes aptas para las que la terapia adyuvante puede no ser necesaria son aquellas con tumores primarios pequeños (<1 cm) y ganglios axilares negativos, tienen un pronóstico excelente y, en una serie, 90% de ellas permanecen vivas y sin enfermedad a los 20 años.[231] En el estudio (SWOG-8897) del US Intergroup se observó a pacientes sin tratamiento que tenían tumores de riesgo bajo (tumores muy pequeños para someterlos a un ensayo bioquímico de los RE y RP) y de riesgo incierto (tumores < 2 cm, RE-positivos, RP-positivos y fracciones bajas de fase S). Este subconjunto de riesgo bajo y riesgo incierto tuvo una tasa de supervivencia de 96% a los cinco años sin recibir terapia adyuvante. No se sabe aún si este grupo de pacientes obtendría algún beneficio a largo plazo con el tamoxifeno, ya sea por sus efectos adyuvantes o preventivos. Sin lugar a dudas, este grupo corre el riesgo de padecer de un nuevo cáncer de mama que satisfaría los criterios de admisibilidad que se usaron en el Breast Cancer Prevention Trial en el que se demostró la ventaja del tamoxifeno.
Se hicieron propuestas para tratar a las pacientes de edad avanzada con tamoxifeno solo y sin cirugía. Este enfoque presenta tasas inadmisiblemente altas de recidiva local y, fuera de un entorno de ensayo clínico, solo se debería usar para pacientes que no son aptas para una mastectomía o una cirugía para preservar la mama más radioterapia, o para quienes rechazan estas opciones.[232-234]
Opciones de tratamientoTerapia primaria
Tratamiento locorregional:
- Terapia para preservar la mama (tumorectomía mamaria, radiación dirigida a la mama y estadificación quirúrgica de la axila).
- Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama con disección axilar de nivel I–II), con reconstrucción de la mama o sin ella.
- Biopsia del nódulo centinela.
Radioterapia adyuvante después de la mastectomía en los casos de tumores con ganglios axilares positivos:
- Para uno a tres ganglios: función incierta de la radiación regional (ganglios infraclaviculares y supraclaviculares, ganglios mamarios internos, ganglios axilares y pared torácica).
- Para más de cuatro ganglios o complicación extraganglionar: se recomienda la radiación regional.
Terapia sistémica adyuvante:
El International Consensus Panel propuso una clasificación de riesgo en tres categorías para las pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos.[53] Esta clasificación, ligeramente modificada, se describe a continuación:
Cuadro 6. Categorías de riesgo para mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos| Riesgo bajo: tiene todos los factores enumerados | Riesgo intermedio: riesgo clasificado entre las otras dos categorías | Riesgo alto(tiene por lo menos uno de los factores enumerados) | |
| Tamaño del tumor | ≤1 cm | 1–2 cm | >2 cm |
| Estado de los RE o RP | positivo | positivo | negativo |
| Grado del tumor | grado 1 | grado 1–2 | grado 2–3 |
La clasificación original del International Consensus Panel también exigía que las mujeres tuvieran 35 años de edad o más para ser incluidas en el grupo de riesgo bajo e incluía a las mujeres de 35 años de edad o menos en el grupo de riesgo alto con base, como se admitió, pruebas indirectas. Tradicionalmente, ciertas histologías poco comunes (por ejemplo, tubular, medular y mucinosa), también se relacionaron con pronósticos favorables y se pueden considerar como factores de riesgo bajo. Algunas otras características tumorales que con el tiempo pueden resultar útiles para el pronóstico de la enfermedad de ganglios negativos comprenden la fracción de proliferación del tumor (fase S) y el grado de expresión del HER2/neu.
Independientemente de cómo se decida caracterizar los tumores con ganglios negativos, las pruebas de los ensayos clínicos indican que varios tipos de terapias adyuvantes benefician a ciertos subconjuntos de pacientes con esta clase de tumores. Se puede decir lo mismo de las mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos. Lo que se ha vuelto claro después de analizar los resultados de múltiples ensayos de tratamiento del cáncer de mama, es que los regímenes de terapia con hormonas y de quimioterapia, por lo general, ofrecen el mismo beneficio proporcional a las mujeres, independientemente del estado de los ganglios linfáticos axilares. La selección de la terapia se basa más apropiadamente en el conocimiento del riesgo particular de una persona de recidiva tumoral equilibrado con los riesgos del tratamiento adyuvante a corto y largo plazos. Este enfoque debería permitir que los médicos clínicos ayuden a las mujeres a determinar si los beneficios que esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento presentadas a continuación se deben modificar de acuerdo con las características de la paciente y del tumor.
Cuadro 7. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares negativos| Grupo de pacientes | Riesgo bajo | Riesgo intermedio | Riesgo alto |
| a Nota: esta opción de tratamiento está bajo evaluación clínica. | |||
| Premenopáusica, RE-positivos o RP-positivos | Nada o tamoxifeno | Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo, ablación ovárica, análogo de la HLGna | Quimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación o análogo de la HLGn*, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o HLGn*, o ablación ovárica sola o con tamoxifeno, o HLGn sola o con tamoxifeno |
| Premenopáusica, RE-negativo o RP-negativo | — | — | Quimioterapia |
| Posmenopáusica, RE-positivos o RP-positivos | Nada o tamoxifeno | Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo | Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo |
| Posmenopáusica, RE-negativos o RP-negativos | — | — | Quimioterapia |
| Mayor de 70 años | Nada o tamoxifeno | Tamoxifeno solo, tamoxifeno más quimioterapia | Tamoxifeno; considerar la quimioterapia si hay RE-negativos o RP-negativos |
Cuadro 8. Opciones de tratamiento para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares positivos
| Grupo de pacientes | Tratamientos |
| a Nota: esta opción de tratamiento está bajo evaluación clínica. | |
| Premenopáusica, RE-positivos o RP-positivos | Quimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación ovárica o un análogo de la HLGn, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o un análogo de la HLGna, ablación ovárica sola o con tamoxifeno, u HLGn sola o con tamoxifeno |
| Premenopáusica, RE-negativos o RP- negativos | Quimioterapia |
| Posmenopáusica, RE-positivos o RP-positivos | Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo |
| Posmenopáusica, RE-negativos o RP-negativos | Quimioterapia |
| Mayor de 70 años | Tamoxifeno solo, considerar la quimioterapia si hay receptores negativos |
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I breast cancer, stage II breast cancer, stage IIIA breast cancer y stage IIIC breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
