LUPRON SCSolución inyectable
LEUPRORELINA
COMPOSICIÓN: El acetato de leuprolide es un nonapéptido sintético análogo de la hormona de gonadotropina (GnRH o LM-RH) que se encuentra en forma natural. Leuprolide acetato actúa como un potente inhibidor de la producción de gonadotropina y está químicamente no relacionado con esteroides.
El nombre químico es: 5-Oxo-L-propil-L-histadil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucit-L-leucit-L-arginil-N-etil-L-prolinamida acetato (sal).
Leuprolide acetato es una solución acuosa estéril lista para inyectarse, para administración subcutánea una vez al día.
Ingredientes activos/inactivos:
La inyección de leuprolide acetato está compuesta de un vial de dosis múltiple de 2,8 mL y contiene 5 mg/mL de leuprolide acetato, cloruro de sodio para ajuste de tonicidad, 9 mg/mL de alcohol bencílico como preservante y agua para inyección. El pH puede ser ajustado con hidróxido de sodio y/o ácido acético.
INDICACIONES Y USOS: LUPRON S.C. está indicado en el tratamiento paliativo de cáncer prostático avanzado.
En un estudio controlado en el que se comparó leuprolide acetato 1 mg/día dado en forma subcutánea con DES (dietilestilbestrol), 3 mg/día, el rango de supervivencia para los dos grupos fue comparable después de dos años de tratamiento. La respuesta objetiva al tratamiento fue también similar en ambos grupos.
CONTRAINDICACIONES: LUPRON S.C. está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al leuprolide acetato, nonapéptidos similares o a cualquiera de los excipientes.
Se han reportado casos aislados de anafilaxis.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinámica: El acetato de leuprorelina es un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando es dado en forma continua y a dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial la administración crónica de acetato de leuprolide da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la descontinuación de la terapia. La administración de acetato de leuprorelina produce la inhibición de algunos tumores hormonodependientes (tumores prostáticos en ratas macho Noble y Dunning, y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembra), así como la atrofia de los órganos reproductores.
En ratas, leuprolide acetato es inicialmente 70 a 80 veces más potente que la GnRH natural. Sin embargo, con la administración repetida, inhibe la producción de testosterona y estradiol y causa involución de los órganos reproductivos que requieren esteroides para su normal mantenimiento. Muchos tumores prostáticos, como la próstata normal y otros órganos del tracto reproductor masculino, son andrógeno-dependientes. En humanos, la administración repetida de leuprolide acetato disminuye los niveles de andrógenos, y por ello, su uso sirve como una alternativo a la orquioctomía en el tratamiento del cáncer prostático andrógeno-dependiente.
En los humanos, la administración de acetato de leuprolide da por resultado el aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona estimulante del folículo (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los varones y estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas). Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH, FSH y esteroides sexuales. En los varones, la testosterona está reducida a los niveles de castración o prepuberales. En mujeres premenopáusicas, los estrógenos están reducidos a los niveles posmenopáusicos. Esta disminución ocurre dentro de las 2 a 4 semanas después de la iniciación del tratamiento, y los niveles de castración de testosterona en pacientes con cáncer prostático se han demostrado por períodos de hasta cinco años.
Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es activo cuando es dado oralmente. La biodisponibilidad de este agente es comparable a la administración intramuscular posterior. Leuprolide acetato tiene una vida media plasmática de aproximadamente tres horas.
• Distribución: El volumen medio de estado constante de distribución de leuprolide después de la administración intravenosa en bolo a voluntarios sanos fue de 27 L. La unión a las proteínas en plasma in vitro varió de 43% a 49%.
• Metabolismo: En voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de leuprolide administrado en forma intravenosa, reveló que la depuración sistémica media fue de 7,6 L/h, con una eliminación de vida media terminal de aproximadamente tres horas, basado en un modelo de dos compartimentos.
Estudios en animales han mostrado que leuprolide C-labeled fue metabolizado en péptidos inactivos pequeños, a pentapéptidos (metabolito I) tripéptidos (metabolitos II y III) y un dipéptido (metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados posteriormente.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: No han sido reportadas.
PRECAUCIONES
Densidad ósea: Pueden ocurrir cambios en la densidad osea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de densidad ósea puede ser reversible al dejar la terapia con leuprolide acetato.
Los pacientes con lesiones metastásicas vertebrales y/o con obstrucción del tracto urinario serán observados cuidadosamente durante las primeras semanas de terapia (ver Reacciones adversas).
Los pacientes con conocida alergia al alcohol bencílico, un ingrediente del vehículo de la droga, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, usualmente local, en la forma de eritema e induración en el local de la inyección.
Pruebas de laboratorio: La respuesta al leuprolide acetato debe ser monitorizada midiendo el nivel sérico de testosterona y ácido fosfatasa. En la mayoría de pacientes, los niveles de testosterona aumentan sobre la línea base durante la primera semana del tratamiento. Se lograron los niveles de castración dentro de las dos o cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron a lo largo de la continuación de la terapia. En algunos casos ocurrió un aumento en los niveles de ácido fosfatasa al inicio del tratamiento. Sin embargo, en la cuarta semana, los niveles elevados usualmente disminuyeron a valores cercano o en la línea base.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se ha conducido un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas y ratones. En las ratas, se observó un aumento en relación con la dosis de hiperplasia benigna de la pituitaria y de adenomas benignos de la pituitaria, a los 24 meses cuando la droga fue administrada subcutáneamente en dosis diarias elevadas (0,6 a 4 mg/kg). En los ratones se observaron los tumores inducidos por leuprolide acetato o anormalidades de la pituitaria a dosis tan altas como 60 mg/kg por dos años. Pacientes que han sido tratados con acetato de leuprolide por hasta tres años, con dosis tan altas como 10 mg/día y por 2 años con dosis tan altas como 20 mg/día no demostraron anormalidades de la pituitaria.
Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprolide utilizando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no han proporcionado evidencia de un potencial mutagénico.
Estudios clínicos y farmacológicos con acetato de leuprolide y análogos similares, han mostrado completa reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga es descontinuada después de la administración continua por períodos de hasta 24 semanas.
INCOMPATIBILIDADES: No han sido reportadas.
REACCIONES ADVERSAS: Muchos efectos adversos observados con leuprolide acetato se deben a acciones farmacológicas específicas llámese, aumento y/o disminución en ciertos niveles hormonales. Las reacciones adversas a la administración de leuprolide acetato en humanos incluye exacerbación de la enfermedad asociada con un aumento inicial de los niveles andrógenos durante la primera semana del tratamiento, irritación de la piel (enrojecimiento, hinchazón, picazón) en el lugar de la inyección, bochornos e impotencia. Al inicio del tratamiento ocurrió un aumento temporal de creatinina sérica en algunos pacientes con uropatía obstructiva. Los síntomas subsistieron por una o dos semanas con la administración continua de leuprolide acetato. En un pequeño grupo de pacientes se ha reportado debilitamiento y parestesia, pero se desconoce la relación entre la esta ocurrencia y la administración de leuprolide acetato.
La potencial exacerbación de los signos y síntomas durante la primera semana de tratamiento es de importancia para los pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria, lo cual, si se agrava, puede llegar a problemas neurológicos y aumento de la obstrucción.
Ya que leuprolide acetato es un péptido, no relacionado con esteroides, los efectos adversos cardiovasculares vistos con la administración crónica de esteroides (como con DES) no son observados. En un estudio comparativo de leuprolide acetato (1 mg/día) versus DES (3 mg/día) 18 de 101 pacientes con DES descontinuaron el tratamiento debido a la reacciones adversas observadas comparado a sólo 3 de 98 pacientes con leuprolide acetato. El leuprolide acetato fue asociado con la alta incidencia de bochornos, mientras que DES fue asociado con la alta incidencia de problemas tromboembólicos, edema, náusea y vomito, ginecomastia y malestar en el pecho. Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas por 3% o más de los pacientes de ambos grupos.
Número de reportes
Leuprolide acetato
(N=98)
DES (N=101)
Sistema cardiovascular
Daño cardíaco congestivo
Edema (periférico)
Tromboflebitis/flebitis/
embolia pulmonar
1
8
1
3
23
7
Sistema Nervioso Central
Ansiedad
Vértigo
Dolor
Cefalea
Parestesia
0
6
5
5
3
3
4
3
2
0
Sistema endocrino
Ginecomastia/sensibilidad
en el pecho
Bochornos
Impotencia
3
51
2
49
11
11
Sistema gastrointestinal
Anorexia
Constipación
Náusea/vómitos
2
3
5
3
1
16
Sistema musculoesquelético
Dolor de huesos
Espasmo muscular
3
0
1
3
Otras reacciones adversas fueron reportadas por menos del 3% de los pacientes y su relación con leuprolide acetato es desconocida.
Endocrino
Disminución del tamaño testicular (probablemente debido a la acción fisiológica/farmacológica de la droga).
Gastrointestinal
Sangrado gastrointestinal.
Hémico/Linfático
Disminución de hematocrito y hemoglobina.
Integumentario
Eritema y equimosis en el lugar de la inyección, sarpullido, pérdida del cabello, picazón.
Musculoesquelético
Mialgia.
Sistema Nervioso
Visión borrosa, letargia, insomnio, desórdenes de la memoria, gusto agrio, entumecimiento.
Cardiovascular
Arritmia cardíaca, infarto al miocardio.
Respiratorio
Dificultad respiratoria, molestia pleural, empeoramiento de fibrosis pulmonar.
Urogenital
Hematuria.
Misceláneo
Astenia, aumento del BUN y
creatinina, fatiga, fiebre, entumecimiento facial.
ADVERTENCIAS: Puede ocurrir empeoramiento de signos y síntomas preexistentes durante la primera semana del tratamiento.
El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con complicación fatal.
TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS: En ratas, la administración subcutánea de 250 a 500 veces la dosis humana produjo disnea, disminución en la actividad e irritación local en el sitio de la inyección. No hay evidencia hasta el momento de que haya una contraparte de este fenómeno. En estudios clínicos con dosis de leuprolide acetato tan altas como 20 mg/día por más de 2 años no causó efectos adversos a diferencia de aquellos con una dosis de 1 mg/día.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
La dosis habitual de leuprolide acetato es de 1 mg (0,2 mL) administrados como una inyección subcutánea única diaria.
El lugar de la inyección deberá ser variado periódicamente.
Direcciones para el uso de inyección de leuprolide acetato:
1. Lavarse la manos con agua y jabón.
2. Si se va a usar una nueva botella por primera vez, retirar la cubierta plástica para dejar expuesta la tapa gris. Limpiar el aro metálico y la tapa de jebe con un algodón con alcohol cada vez que se use leuprolide acetato. Verificar el líquido en el envase. Si este no es claro o tiene partículas no usar. Cambiarlo por otro envase.
3. Remover el envase de una jeringa. Jalar el émbolo hasta que llegue a la marca de 0,2 mL o 20 unidades.
4. Sacar la cubierta de la aguja y colocarla la cubierta en el orificio apropiado del área del recordatorio de dosis diaria. Insertar la aguja en el centro de la tapa de jebe en la botella de leuprolide acetato.
5. Empujar el émbolo hacia adentro para inyectar aire en la botella.
6. Mantener la aguja en la botella y voltear la botella hacia arriba. Chequear para estar seguro si la aguja está en el líquido. Lentamente jalar el émbolo, hasta que la jeringa se llene hasta la marca de 0,2 mL o 20 unidades.
7. Hacia el final del período de dos semanas, la cantidad de leuprolide acetato en la botella va a ser menos. Tener un cuidado especial de mantener la botella derecha y de mantener la aguja en el líquido mientras se está jalando el émbolo.
8. Manteniendo la aguja en la botella y la botella hacia arriba, chequear si hay burbujas en la jeringa. Si ve alguna, empujar el émbolo lentamente para regresar las burbujas a la botella. Mantener la aguja en el líquido y jalar el émbolo nuevamente hasta llegar a la marca de
0,2 mL o 20 unidades.
9. Hacer esto nuevamente si es necesario para eliminar las burbujas de aire. Remover la aguja de la botella y colocar la jeringa en el descanso de la jeringa. No tocar la aguja ni permitir que toque alguna superficie
10. Para proteger la piel, inyecte cada dosis diaria en un lugar diferente.
11. Elegir el lugar de la inyección. Limpiar el lugar de la inyección con un algodón con alcohol.
12. Tomar la jeringa con una mano. Tomar la piel en forma tirante.
13. Tomando la jeringa como si fuera un lápiz, insertar la aguja en la piel en un ángulo de 90º e inyectar la droga.
14. Colocar un algodón con alcohol en la piel donde se insertó la aguja y retirar la aguja en el mismo ángulo en el que fue insertada.
15. Usar la jeringa descartable sólo una vez y descartar apropiadamente según indicaciones. Una área de desperdicios está provista en el kit de administración de leuprolide acetato. La agujas que se descartan en una bolsa de basura pueden accidentalmente pinchar a alguien. Nunca dejar jeringas, agujas o drogas en lugares que pueden ser alcanzadas por los niños.
PRESENTACIÓN: LUPRON S.C. se presenta en un frasco-ampolla de 2,8 mL.
Cada 0,2 mL (1 dosis) contiene 1 mg de leuprolida como acetato; 1,26 mg de cloruro de sodio; 1,8 mg de alcohol bencílico como preservativo y suficiente agua para darle volumen. El pH puede ser ajustado con hidróxido de sodio y/o ácido acético.
CONDICIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: El vial debe conservarse a una temperatura no mayor de 25 ºC.
Evitar congelamiento.
Proteger de la luz.
Guardar el vial en la caja hasta que se use.
